进化：人体器官中的迷你蛋白质不知从何而来

每个生物学家都知道，小结构有时会产生很大的影响：数以百万计的信号分子、激素和其他生物分子在我们的细胞和组织中熙熙攘攘，在我们体内发生的许多关键过程中发挥着主导作用。然而，尽管有这些知识，生物学家和医生长期以来一直忽略了一类特定的蛋白质 - 他们的假设是，由于蛋白质非常小并且仅在灵长类动物中发现，因此它们微不足道且没有功能。

几年前，马克斯·德尔布吕克中心的Norbert Hübner教授和荷兰马克西玛公主儿科肿瘤中心的Sebastiaan van Heesch博士的发现改变了这一观点。“我们是第一个证明人体器官中存在数千种新微蛋白质的人，”Hübner说。

在Molecular Cell上发表的一篇新论文中，由Hübner和van Heesch领导的研究小组现在描述了他们如何系统地研究这些迷你蛋白质，以及他们从中学到了什么。“我们能够显示蛋白质编码在哪些基因组序列中，以及DNA突变何时在其进化中发生，”Hübner实验室的进化生物学家Jorge Ruiz-Orera博士解释说，他是该论文的三位主要作者之一，他们在Max Delbrück中心和德国心血管研究中心(DZHK)工作。Ruiz-Orera的生物信息学基因分析表明，大多数人类微蛋白质在进化过程中比科学家目前已知的较大蛋白质晚了数百万年。

然而，巨大的年龄差距似乎并没有阻止蛋白质相互“交谈”。“我们的实验室实验表明，年轻和老年蛋白质可以相互结合 - 并且这样做可能会相互影响，”主要作者，Hübner团队和DZHK的研究员Jana Schulz博士说。因此，她怀疑与长期持有的假设相反，微蛋白质在各种细胞功能中起着关键作用。由于相对快速的“创新和适应”，年轻的蛋白质也可能大量参与进化发展。

“进化可能比以前想象的更具活力，”van Heesch说。

仅在人类中发现的蛋白质

研究人员惊讶地发现，年轻得多的微蛋白质可以与老得多的一代相互作用。这一观察结果来自2017年在马克斯·德尔布吕克中心开发的生物技术筛选方法进行的实验。与Philipp Mertins博士和Max Delbrück中心与柏林夏里特医学院(BIH)联合运营的蛋白质组学平台合作，在膜上合成迷你蛋白质，然后与含有已知存在于人类细胞中的大多数蛋白质的溶液一起孵育。复杂的实验和计算机辅助分析使研究人员能够识别单个结合对。

“如果一种微蛋白与另一种蛋白质结合，并不一定意味着它会影响另一种蛋白质的运作或蛋白质参与的过程，”舒尔茨说。

然而，结合的能力确实表明蛋白质可能会影响彼此的功能。马克斯·德尔布吕克中心与Michael Gotthardt教授和Thomas Willnow教授合作进行的初步细胞实验证实了这一假设。这导致Ruiz-Orera怀疑微蛋白质“可能会影响比它们早数百万年的细胞过程，因为一些古老的蛋白质存在于最早的生命形式中。

与编码在我们基因组中的已知旧蛋白质不同，大多数微蛋白质或多或少地“凭空出现 - 换句话说，来自以前没有产生蛋白质任务的DNA区域，”Ruiz-Orera说。因此，微蛋白质没有采取“传统”和更容易的途径，即从现有版本中复制和衍生。而且由于这些小蛋白质只是在人类进化过程中出现的，所以它们在大多数其他动物(如小鼠、鱼类和鸟类)的细胞中缺失。然而，这些动物被发现拥有自己收集的年轻小蛋白质。

迄今为止最小的蛋白质

在他们的工作中，研究人员还发现了迄今为止发现的最小的人类蛋白质。“我们发现了200多种超小蛋白质，所有这些蛋白质都小于16个氨基酸，”该研究的第三作者Clara Sandmann博士说。氨基酸是蛋白质的唯一组成部分。桑德曼说，这提出了一个问题，即蛋白质可以有多小 - 或者更确切地说，它必须有多大才能发挥作用。通常，蛋白质由几百个氨基酸组成。

科学家已经知道的小蛋白质被称为肽，并作为激素或信号分子发挥作用。它们是从较大的前体蛋白中分离出来时形成的。“我们的工作现在表明，相似大小的肽可以以不同的方式发展，”桑德曼说。这些最小的小蛋白质也可以非常特异性地与较大的蛋白质结合 - 但目前尚不清楚它们是否可以成为激素或类似物：“我们还不知道这些微蛋白质中的大多数在我们体内的作用，”桑德曼说。

然而，这项研究确实提供了分子能力的暗示：“这些初步发现开辟了许多新的研究机会，”van Heesch说。显然，微蛋白质对于研究人员来说太重要了，不能继续忽视它们。Van Heesch说，生物分子和医学研究界对这些新发现非常热情。

一种可以想象的情况是“这些微蛋白参与心血管疾病和癌症，因此可以用作诊断和治疗的新靶点，”Hübner说。

几家美国生物技术公司已经在朝这个方向进行研究。目前这篇论文背后的团队也有宏伟的计划：他们的研究调查了281种微蛋白，但现在的目标是扩大实验范围，包括最近编目的7种微蛋白中的更多——希望这将揭示许多尚未发现的功能。

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