研究酰胺酯取代对环肽膜通透性的影响

环肽通常表现出低膜通透性，可以通过酰胺到酯的取代显着改善，正如东京工业大学(Tokyo Tech)的研究人员所证明的那样。一项新研究中显示的取代物的利用可用于开发具有高膜通透性和口服生物利用度的环肽，用于临床和治疗应用。

最近，人们对环肽(一类有机分子)的兴趣达到了新高。它们作为抑制剂的能力使其成为临床和治疗应用的潜在候选者。与线性对应物不同，具有大环化的肽具有更好的抗蛋白水解性 - 肽在酶存在下分解成氨基酸 - 这使得它们在血液中稳定，这是用于治疗目的的任何材料的理想特性。

然而，环肽的膜通透性 - 分子通过我们体内细胞膜的能力 - 通常非常低。这种缺点不仅使口服生物可利用肽的配方变得困难，而且还严重影响了它们靶向细胞内蛋白质相互作用的能力。

另一方面，一些天然环肽显示出良好的膜通透性和口服生物利用度。这些天然存在的膜渗透性环状肽在其主链上通常具有N-甲基酰胺键，酯键或两者兼而有之，而不是蛋白质和肽中氨基酸最常见的酰胺键。虽然研究已经探索了N-甲基化对环肽的影响，但酰胺-酯取代的影响仍未得到探索。

直到来自东京工业大学、东京大学和加州大学圣克鲁斯分校的跨国跨学科研究人员聚集在一起，发现了未知的事物。在他们最近发表在Nature Communications上的突破中，该团队报告了对酰胺-酯取代及其对环肽膜通透性的影响的直接评估。

东京工业大学秋山丰(Yutaka Akiyama)教授是本文的通讯作者，他解释说：“我们知道天然存在的depsipeptides，即一个或多个酰胺键被酯键取代的肽，显示出高膜渗透性。这就是为什么我们的团队决定看看酰胺-酯的取代是否可以提高膜渗透性。在该团队中，东京工业大学的科学家采用了一种新开发的增强采样分子动力学(MD)模拟方法来揭示其背后的机制。

该团队首先合成了一系列含有酰胺-酯取代的模型二肽及其衍生物。然后，他们使用湿实验室技术比较了这些肽的膜通透性，发现取代的二肽具有显着更高的膜通透性。

为了更好地了解这些取代的范围，研究小组尝试在较大的环状六肽上用酰胺到酯进行替代。结果表明，酰胺-酯取代比传统的N-甲基化工艺更能增强环状六肽的膜通透性。

该团队还使用东京工业大学的TSUBAME1.1超级计算机对三种环状六肽(CP1，DP3和MP0)进行了增强的采样MD模拟。大规模模拟表明， 取代肽在水溶液和膜界面中在其开放和封闭构象之间动态转变.他们还发现，胺-酯的取代导致取代肽的自由能垒相应降低，从而导致其膜通透性增强。

这项研究提供的见解可以通过为低渗透性问题提供简单的解决方案来帮助扩展环肽的效用。“我们设想这种酰胺到酯的取代策略将用于开发具有更好口服生物利用度，靶向细胞内生物分子的能力或两者兼而有之的肽，”秋山教授总结道。

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