从突变到心律失常：桥粒蛋白分解是心脏病的潜在机制

形成桥粒的基因突变是心脏病致心律失常性心肌病(ACM)的最常见原因，全球每2，000至5，000人中就有一人受到影响。来自Eva van Rooij小组的研究人员现在发现了桥粒基因plakophilin-2的突变如何导致ACM。他们发现，由嗜扁蛋白-2突变引起的ACM心脏的结构和功能变化是桥粒蛋白降解增加的结果。这项研究的结果于22年2023月<>日发表在《科学转化医学》上，进一步加深了我们对ACM的理解，并可能有助于开发针对这种疾病的新疗法。

ACM是一种进行性和遗传性的心脏病，目前尚无治疗方法可以阻止其进展。虽然患者最初没有任何症状，但他们患心律失常和导致心脏骤停的风险更高。随着疾病的进展，心脏中会形成纤维化和脂肪组织斑块，从而导致心力衰竭。在这个阶段，患者需要心脏移植作为治疗。

嗜斑素-2

超过50%的ACM病例是由其中一个桥粒基因的突变引起的，这些基因共同形成称为桥粒的复杂蛋白质结构。桥粒在单个心肌细胞之间形成“桥梁”，使细胞以协调的方式收缩。大多数导致ACM的桥粒突变发生在一种称为嗜斑素-2的基因中。然而，关于这种基因的突变如何导致这种疾病知之甚少。

为了改变这种状况，Van Rooij实验室首先研究了携带嗜斑蛋白-2基因突变的ACM患者的人类心脏样本。“我们在ACM心脏的纤维化区域看到所有桥粒蛋白和杂乱无章的桥粒蛋白水平较低，”该论文的第一作者Jenny (Hoyee) Tsui说。“此外，来自plakophilin-3突变患者的培养2D心肌组织无法以更高的起搏速率继续跳动，这类似于临床上看到的心律失常，”她说。

小鼠中的ACM

然后，研究人员使用一种名为CRISPR / Cas9的遗传工具在小鼠中引入人嗜斑蛋白-2突变以模仿ACM。这使他们能够更详细地研究疾病的进展。他们观察到携带这种突变的老年ACM小鼠具有较低水平的桥粒蛋白和心脏松弛问题，类似于ACM患者。

引人注目的是，研究人员发现，即使在心脏正常收缩的年轻健康小鼠中，这种突变也降低了桥粒蛋白的水平。由此他们得出结论，桥粒蛋白的丢失可能是由嗜扁蛋白-2突变引起的ACM发作的基础。

蛋白质降解

然后，研究人员继续解释桥粒蛋白的损失。为此，他们研究了ACM小鼠的RNA和蛋白质水平。“与健康对照小鼠相比，我们的ACM小鼠的桥粒蛋白水平较低。然而，这些基因的RNA水平没有变化。我们发现这些令人惊讶的发现是ACM心脏中蛋白质降解增加的结果，“该论文的共同第一作者Sebastiaan van Kampen解释说。

Tsui补充说：“当我们用防止蛋白质降解的药物治疗ACM小鼠时，桥粒蛋白的水平恢复了。更重要的是，桥粒蛋白水平的恢复改善了心肌细胞的钙处理，这对它们的正常功能至关重要。

迈向新疗法

这项研究的结果为ACM的发展提出了新的见解，并表明蛋白质降解可能是未来治疗的一个有趣的目标。

“蛋白质降解发生在我们身体的每个细胞中，对这些细胞的功能至关重要。为了克服未来疗法的副作用，我们需要开发专门防止心肌细胞中桥粒蛋白降解的药物，“Hubrecht研究所组长，该研究的最后一作者Eva van Rooij解释说。“因此，需要更多的研究来实现这一点。在未来，这些新的特异性药物可能被用来阻止ACM的发作和预防进展。