阿尔茨海默氏症：新研究支持淀粉样蛋白假说

对人类脑细胞的分析为支持“淀粉样蛋白假说”提供了新的证据，即阿尔茨海默氏症是由大脑中β-淀粉样蛋白的积累引起的普遍观点。

在这项研究中，哥伦比亚大学的研究人员发现，淀粉样蛋白引发了大脑神经元中两种蛋白质之间的联盟，这种配对与已知在疾病中发生的大约一半的基因变化有关，触发tau蛋白的快速积累，这是疾病神经变性的主要驱动因素。

“这种蛋白质对似乎是这种疾病的核心，而且因为它似乎在大脑中没有其他功能，所以它是新疗法的良好目标，”该研究的资深作者，哥伦比亚大学Vagelos内外科医学院病理学和细胞生物学副教授Ulrich Hengst博士说。

蛋白质对隐藏在以前的研究中

研究人员在寻找引发阿尔茨海默病期间脑细胞中发生的数百种基因活性变化的蛋白质时发现了这对蛋白质。“我们的想法是，如果我们能够干扰蛋白质并防止这些变化，我们就可以预防这种疾病，”汉格斯特实验室的副研究科学家Cláudio Gouveia Roque博士说。

研究人员没有寻找单独起作用的蛋白质，而是寻找成对的不同蛋白质一起工作。

“我们知道这种类型的蛋白质必然成对起作用，但以前的阿尔茨海默氏症研究并没有寻找特定的对。因此，我们对阿尔茨海默氏症进展背后的变化的理解是支离破碎和不完整的，“汉格斯特说。“正因为如此，我们很可能错过了治疗机会。

淀粉样蛋白导致蛋白质粘在一起

Hengst和Gouveia Roque以及Hengst实验室的副研究科学家Jimena Baleriola的搜索发现了两种蛋白质 - ATF4和CREB3L2 - 它们之间的结合是由淀粉样蛋白触发的，它们共同与阿尔茨海默病期间脑细胞中发生的约50%的基因表达变化相互作用。

一旦形成，CREB3L2-ATF4对就会激活其他蛋白质网络，导致致命的tau沉积物积聚在神经元内。该蛋白质对还禁用了从神经元中清除旧的和破坏性蛋白质的细胞机制，这是阿尔茨海默氏症的另一个标志。

研究人员发现，尽管CREB3L2和ATF4也单独存在于健康的神经元中，但在存在过量淀粉样蛋白等压力的情况下，它们的结合会大大增加。

“这两种蛋白质就像两个十几岁的男孩，”汉格斯特说。“单独来看，它们可能相对无害。但是，如果你把它们放在一起，房间里没有负责任的成年人，他们很可能没有好处。

新的治疗方法

研究结果表明，阿尔茨海默氏症可以通过干扰CREB3L2-ATF4对来治疗。

“通常，控制基因活性的蛋白质是非常差的药物靶标，因为它们控制了太多的基因。但是通过靶向这对蛋白质，我们可能能够保留两种单独蛋白质的功能，同时防止它们结合在一起的不良影响，“汉格斯特说。

汉格斯特和Gouveia Roque已经确定了一种药物dovitinib，它会干扰蛋白质对的作用。多维替尼已被FDA批准用于治疗肾癌，但尚未用于治疗阿尔茨海默氏症。“尽管如此，这种药物对神经元没有毒性，并且穿过血脑屏障，所以这对未来的药物开发来说是个好兆头，”汉格斯特说。

“我们不是在谈论用这种方法摆脱淀粉样蛋白，”Gouveia Roque补充道。“如果我们能够干扰蛋白质对，我们可以减缓甚至阻止疾病的进展。是的，大脑中仍然会有淀粉样蛋白，但神经元对它的反应要小得多。人们可以假设这种药物可以与减少淀粉样蛋白的药物联合使用，以获得更大的效果。

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