超级计算模拟有助于揭示通过核孔复合体的交通机制

学生们在九年级的生物学中学习细胞核 - 它是生物细胞的内部圣所，基因组与细胞制造蛋白质的蓝图一起存在，这些蛋白质是生命的基石。守卫这些有价值的蓝图的是双层膜，它不仅可以保护，还可以过滤调节细胞功能的重要分子。

称为核孔复合物(NPC)的孔径穿孔其他铁包膜，并充当进出细胞核的大分子运输的交叉护罩。如果过路护栏失火，可能会导致人类疾病，如癌症、病毒感染和神经退行性疾病。

核孔复合机理发现

首次确定了生物分子通过核孔复合物被动运输的新机制。这项工作于 2022 年 <> 月发表在《自然通讯》杂志上。

研究小组通过对德克萨斯州高级计算中心(TACC)的Frontera和Stampede2系统的超级计算机模拟开发了他们的NPC模型，并希望他们的工作将有助于指导未来疗法的发展。

“我们的主要发现是，核孔的网状内部表现出基于蛋白质大小的切换行为，从小蛋白质的软屏障变为超过一定阈值的硬屏障，基本上使蛋白质很难通过，”研究合著者David Winogradoff说。

Winogradoff作为博士后研究助理与诺伊大学厄巴纳 - 香槟分校物理系的共同作者和教授Aleksei Aksimentiev合作完成了这项研究。他现在是美国食品和药物管理局的计算聚合物化学家。

开发模型

Winogradoff的团队使用蛮力模拟在几十毫秒的时间尺度上研究核孔传输的动力学，这对于一个名义上只有两亿个原子的系统来说是一项了不起的成就。

为此，他们结合了几个现有的模型，特别是格罗宁根大学Onck小组开发的粗粒度模型。粗粒度模拟解决了仅原子组与全原子模拟的无序动力学问题，其中每个原子相互作用都被解决了。

核包膜模型还通过两种不同支架结构的低温电子显微镜数据提供信息，Lynn2016的复合结构和Kim2018的酵母结构。

“该模型本身在某种程度上是一项单独的成就，”Aksimentiev说。

“使用粗粒度模型，我们看到蛋白质通过这种延伸到细胞质的波动细丝网自发运输。这是使用全原子计算方法非常非常难以探测的东西，“Aksimentiev补充道。

从这些无偏的模拟中，该团队随后观察到罕见和快速的交叉事件。

“我们观察到蛋白质大小有一个转换，从总是有一条连续的路径到非常罕见的连续路径通过其中央通道连接核孔的顶部和底部，”Winogradoff说。

超级计算机资源

TACC的Frontera超级计算机上的图形处理单元(GPU)节点运行由Aksimentiev实验室开发的名为Atomic Resolution Brownian Dynamics(ARBD)的软件。

此外，科学家们还使用了TACC的Stampede2和诺伊大学厄巴纳-香槟分校的Blue Waters系统，这两个系统都是通过美国国家科学基金会(NSF)资助的高级网络基础设施协调生态系统：服务和支持(ACCESS)授予的，以前称为极端科学和工程发现环境(XSEDE)。

“真正有助于获得Frontera和Stampede2资源的是我们能够模拟各种大小的蛋白质，”Winogradoff说。“它加快了这个过程，只需要几天而不是几个月的本地资源。能够在不同条件下运行多个副本，这为我们结果的稳健性提供了更多的权重，“他补充说。

模拟在TACC的德克萨斯卡勒日期间进行，选定的团队将充分利用Frontera系统，这是由NSF资助的旗舰计算机，目前是美国任何大学的顶级学术超级计算机。

Winogradoff的团队将全原子核孔系统的NAMD模拟扩展到Frontera节点的一半左右，总计约250，000个处理器。

潜在的药物治疗和下一步

“在许多方面，我认为这项研究可以为未来的治疗发展提供一些指导方针，”Winogradoff说。

尖端新兴技术旨在将药物治疗直接输送到难以可靠地进入的细胞核中。

“这项研究可以提供有关药物货物大小阈值的信息，以及如果它太大，是否需要促进涉及其他蛋白质的运输，”Winogradoff说。

根据Aksimentiev的说法，这项工作是朝着研究原子核如何运作的长期目标迈出的第一步。他的实验室正在研究一种全原子模拟，其中包括各种蛋白质，这些蛋白质模仿活细胞内逼真的密集蛋白质环境。

Aksimentiev总结道：“超级计算机是一种独特的工具，可以让你看到单个原子在做什么。由此，您可以看到单个原子的行为如何投射到更大规模分子机器的属性中。这是我们目前只能通过使用超级计算机才能做到的事情。