一种新型的化疗
化疗很糟糕。这些治疗通常具有可怕的副作用,所涉及的药物通常对患者及其癌症有毒,这已经不是什么秘密了。这个想法是,由于癌症生长如此之快,化疗将在副作用杀死患者之前杀死疾病。这就是为什么科学家和医生不断寻找更有效的治疗方法。
由加州大学圣巴巴拉分校的研究人员领导的一个团队,包括加州大学旧金山分校和贝勒医学院的合作者,已经确定了两种比目前的白血病疗法更有效,毒性更小的化合物。这些分子的作用与标准的癌症治疗不同,可以构成一类全新药物的基础。
更重要的是,这些化合物已经用于治疗其他疾病,大大减少了针对白血病进行定制甚至处方标签外所涉及的繁文缛节。研究结果发表在《药物化学杂志》上。
“我们对白血病患者突变酶的研究导致了一种全新的调节这种酶的方法,以及更有效,对人体细胞毒性更小的新分子,”加州大学圣巴巴拉分校杰出教授Norbert Reich说。
表观基因组
您体内的所有细胞都包含相同的DNA或基因组,但每个细胞都根据细胞类型使用此蓝图的不同部分。这使得不同的单元能够在仍然使用相同的说明手册的同时执行其专用功能;从本质上讲,他们只是使用手册的不同部分。表观基因组告诉细胞如何使用这些指令。例如,化学标记物决定了哪些部分被读取,决定了细胞的实际命运。
细胞的表观基因组被一种称为DNMT1的酶(一种蛋白质)复制和保存。例如,这种酶确保分裂的肝细胞变成两个肝细胞而不是脑细胞。
然而,即使在成人中,一些细胞也需要分化成与以前不同的细胞种类。例如,骨髓干细胞能够形成所有不同的血细胞类型,这些血细胞类型不会自行繁殖。另一种酶DNMT3A控制着这一点。
这一切都很好,直到DNMT3A出现问题,导致骨髓变成异常血细胞。这是导致各种形式的白血病和其他癌症的主要事件。
毒性处理
大多数抗癌药物旨在杀死癌细胞,同时选择性地保留健康细胞。但这极具挑战性,这就是为什么其中许多是剧毒的。目前的白血病治疗,如地西他滨,以一种禁用DNMT3A的方式与DNMT<>A结合,从而减缓疾病的进展。他们通过堵塞酶的活性位点(本质上是其业务端)来阻止其执行其功能来做到这一点。
不幸的是,DNMT3A的活性位点与DNMT1几乎相同,因此该药物关闭了患者所有30至40万亿个细胞的表观遗传调控。这导致了制药行业最大的瓶颈之一:脱靶毒性。
堵塞蛋白质的活性位点是使其离线的简单方法。Reich解释说,活性位点通常是药物设计师在设计新药时首先要考虑的地方。然而,大约八年前,他决定研究可能与其他位点结合的化合物,以避免脱靶效应。
协同工作
当该小组调查DNMT3A时,他们注意到了一些奇特的东西。虽然大多数这些表观遗传相关酶独立工作,但DNMT3A总是与自身或伴侣蛋白形成复合物。这些复合物可能涉及60多个不同的伴侣,有趣的是,它们充当归巢装置来指导DNMT3A控制特定基因。
由前研究生Celeste Holz-Schietinger领导的Reich实验室的早期研究表明,通过突变破坏复合物不会干扰其向DNA添加化学标记的能力。但是,DNMT3A 在单独或成对时表现不同;它不是停留在DNA上并标记一个又一个位点,这对于其正常的细胞功能至关重要。
大约在同一时间,《新英格兰医学杂志》深入研究了白血病患者存在的突变。该研究的作者发现,急性髓系白血病患者中最常见的突变是DNMT3A基因。令人惊讶的是,Holz-Schietinger研究了完全相同的突变。该团队现在在DNMT3A与导致急性髓性白血病的表观遗传变化之间存在直接联系。
发现新的治疗方法
Reich和他的团队对鉴定可能干扰癌细胞中发生的DNMT3A复合物形成的药物产生了兴趣。他们获得了一个包含1,500种先前研究过的药物的化学库,并确定了两种破坏DNMT3A与伴侣蛋白(蛋白质 - 蛋白质抑制剂或PPI)相互作用的药物。
更重要的是,这两种药物不与蛋白质的活性位点结合,因此它们不会影响身体所有其他细胞中起作用的DNMT1。“这种选择性正是我希望在这个项目上与学生一起发现的,”Reich说。
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