研究人员确定了在成人大脑中产生用于记忆和学习的新神经元的关键蛋白质
今天发表在EMBO杂志上的一份新出版物确定了触发海马神经发生的分子机制中的关键蛋白质。他们发现,严格调节Yap1活性至关重要,因为失调会导致脑癌早期阶段的组织破坏。
神经发生是由大脑中的神经干细胞(NSC)产生新神经元的过程。神经发生是胚胎发育的关键过程,但它也会在出生后和整个成年期的一些大脑区域继续存在。在成年期,神经发生主要负责大脑可塑性。
在成人海马体(负责记忆和学习的大脑区域)中,大多数干细胞处于静止状态。这种可逆的暂停可以保护干细胞免受损伤并控制神经发生的速度。必要时,可以将干细胞从这个暂停中取出以进行激活。控制静止和激活的机制仍未完全了解。
发育神经生物学中心的研究人员试图了解成人海马体神经发生背后的机制。在分析RNA测序数据时,他们发现Yap1富含活化的NSC。这一观察结果促使对Yap1的作用进行了深入调查。
他们使用来自成人海马组织的原代细胞培养物,这是一种经过验证的模型,用于研究NSCs静止和激活状态之间的过渡。他们证实,Yap1从细胞质到细胞核的转移伴随着NSCs的激活,当NSCs恢复静止时,情况正好相反。
然后,他们寻找体内Yap1蛋白水平异常的后果。尽管短期影响很小,但删除Yap1蛋白会长期降低NSCs的活化。这证实了NSCs的激活受到Yap1的影响,其他补偿机制尚未确定。
下一步是观察Yap1过度表达的后果。有趣的是,过表达Yap1不会诱导激活,表明存在非常严格的上游控制。为了推翻这种控制,他们过度表达了一种对磷酸化(一种蛋白质修饰)具有抗性突变的Yap1蛋白。他们观察到这确实促进了活化,表明磷酸化参与了Yap1的上游控制机制。
这种突变Yap1蛋白的过表达也诱导了与胶质母细胞瘤有关的其他蛋白质的表达。众所周知,这种类型的脑肿瘤生长迅速且非常具有侵略性。事实上,突变体Yap1的长期表达导致了脑组织的大规模破坏。这一发现表明,失去Yap1控制可能是脑肿瘤启动的关键步骤。
作者指出,这一发现值得进一步研究成人神经发生中的Yap1,特别是在衰老和脑癌期间。
“我们希望我们的研究有助于揭开控制成人神经干细胞活动的机制的神秘面纱,特别是衰老的大脑,并可能使我们能够开发新的策略来击败致命的脑癌干细胞,”Benedikt Berninger教授说。