肿瘤微环境如何刺激胰腺癌的生长和进展

胰腺癌是致命的，难以治疗，部分原因是它们经常在晚期被发现;总体五年生存率约为11%。波士顿儿童医院的两个独立实验室对这种困难的癌症采取了开箱即用的方法，并且都发现了一些非常有希望的线索。

血管生物学项目的研究员Randolph Watnick博士首先认识到免疫疗法是一种针对各种癌症的新兴方法，在胰腺癌中基本上失败了，因为肿瘤微环境 - 肿瘤周围的保护性“茧” - 分泌多种阻断免疫反应的因素。

Watnick的研究小组此前表明，一种天然存在的蛋白质血小板-1(Tsp-1)强烈抑制各种肿瘤的生长。他们还表明，一种叫做prosaposin的化合物以及从中衍生的化合物可以刺激Tsp-1阻止肿瘤生长。(Watnick已将这些授权给Vigeo Therapeutics。但胰腺肿瘤很聪明：它们分泌一种叫做PRSS2的分子，抑制Tsp-1。

没有Tsp-1，肿瘤微环境会引发一系列防御，阻止免疫系统抑制癌症。“这些细胞分泌如此多的物质，杀死或抑制免疫细胞的激活，很难针对所有这些，”Watnick说。“肿瘤可以在不担心免疫系统的情况下生长。

但是，当Watnick的团队在人类癌细胞系和小鼠中阻断PRSS2时，他们恢复了Tsp-1的表达，一举使肿瘤的许多防御失效。这使得免疫系统能够抑制肿瘤生长。

更令人兴奋的是，PRSS2在血液中循环，使其成为抗体靶向的理想候选者。而且因为它通常不会突变(它只是被肿瘤细胞过度表达)，癌症不太可能对治疗产生耐药性。Watnick说，这种方法在Nature Communications中描述，也可能适用于卵巢癌和三阴性乳腺癌，它们具有类似的自我保护策略。

“如果我们能够制造出针对PRSS2的抗体，它可能会成为患者的新生命线，”他说。他的实验室现在正在努力开发一种抗体，并正在考虑将其与前麻素和/或PD1抑制剂等免疫疗法相结合的策略。

饥饿的胰腺肿瘤

内分泌科的研究员Nada Kalaany博士采取了完全不同的策略，提出了一个问题，“胰腺肿瘤需要什么才能生长?”她专注于胰腺导管腺癌，这是一种侵袭性癌症，依靠不寻常的代谢途径来获取营养。

为了支持它们的生长，胰腺肿瘤必须制造大量称为多胺的化合物。Kalaany的研究小组表明，肿瘤微环境缺乏一种关键成分精氨酸，迫使肿瘤诉诸另一种代谢途径。该途径主要用于婴儿期和空腹成人肠道，需要一种称为鸟氨酸氨基转移酶或OAT的酶。

“通过使用OAT制造多胺，癌症克服了具有挑战性的精氨酸耗尽微环境，”Kalaany解释说，他也是Broad研究所的准成员。“如果我们靶向OAT，我们可以抑制肿瘤生长。

事实上，当Kalaany的团队用一种名为5-FMO的药物抑制OAT时，他们在培养皿和小鼠模型中抑制了癌症的生长。

上个月在《自然》杂志上报道的研究结果为胰腺癌治疗增加了另一种潜在的选择。靶向OAT可以避免毒性，因为正常的胰腺细胞不需要OAT来制造多胺。由于5-FMO已在实验中用于其他目的，Kalaany看到了将研究结果转化为临床的巨大潜力。

“癌症总能找到一种解决问题的方法，”Kalaany说。“但如果我们瞄准这条途径，他们可能没有办法绕过它。