抑制胰腺导管腺癌下自噬和线粒体功能的生物学串扰

胰腺导管腺癌(PDAC)细胞保持高水平的自噬或降解，使它们能够在严格限制的微环境中茁壮成长。然而，自噬促进胰腺癌细胞生长和存活的过程尚未得到了解。

在发表在《科学进展》上的一份新报告中，Subhadip Mukhopadhyay和纽约大学和哈佛大学放射肿瘤学和基因组稳定性研究小组展示了自噬的抑制如何改变PDAC患者的线粒体功能。他们通过实验衰减了线粒体中的琥珀酸脱氢酶复合物铁硫亚基，以限制不稳定铁池的可用性。

癌细胞系使用自噬来维持铁稳态，与其他依赖巨胞作用的肿瘤类型相比。生物学家注意到癌症相关的成纤维细胞如何为胰腺癌细胞提供生物可利用的铁，以抵抗自噬的消融。Mukhopadhyay及其同事在小鼠模型中进行了低铁饮食，以自噬抑制疗法的形式阻止这种串扰。结果强调了自噬、铁代谢和线粒体功能之间驱动胰腺导管腺癌进展的关键联系。

胰腺导管腺癌(PDAC)中的铁稳态

胰腺导管腺癌占胰腺癌的95%以上，这些胰腺癌对治疗具有高度耐药性，5年生存率低，其中癌症相关死亡人数占美国第二高。这些肿瘤的定义是苛刻、灌注不足和缺氧的微环境，营养物质的可用性改变。癌细胞可以通过重新编程其代谢需求来依靠营养清除机制(如巨自噬和巨胞作用)来生存和生长，从而在恶劣的环境中生存。以前的工作强调了铁蛋白噬(一种选择性的自噬形式)的作用及其在铁稳态维持中的作用。

在这项工作中，Mukhopadhyay和团队展示了自噬的抑制如何减少铁硫簇的组装以稳定多种蛋白质，包括参与电子转移链的蛋白质，如琥珀酸脱氢酶复合铁硫亚基B(SDHB)。自噬过程中胰腺癌细胞中这种分子的减少导致线粒体呼吸减少和嵴微结构重组。补充铁或表达异位SDHB可恢复生长并改善线粒体缺陷。

限制胰腺延展性癌细胞中的生物可利用铁以抑制自噬

此前，Mukhopadhyay及其同事展示了胰腺癌细胞系中的自噬抑制如何导致线粒体耗氧率降低。然而，他们无法确定这种损害的机制。先前的研究表明，氨基酸库在自噬抑制后保持不变，除了半胱氨酸水平降低。

然而，向胰腺癌细胞补充半胱氨酸并没有改变耗氧率的缺陷率，这表明直接影响线粒体的途径。虽然铁硫簇蛋白驱动线粒体功能，但自噬抑制后不稳定铁池的下降减少了线粒体呼吸，研究小组通过补充柠檬酸铁铵恢复了线粒体呼吸。自噬的抑制进一步导致琥珀酸脱氢酶复合物铁硫亚基B(SDHB)蛋白水平降低，突出了线粒体蛋白的功能丧失。

线粒体结构缺陷与自噬抑制有关

研究小组使用透射电子显微镜揭示了自噬缺陷胰腺癌细胞的线粒体结构;通过施用氯喹实现。他们注意到治疗后线粒体嵴腔显着减少，空隙大，表明功能缺陷。

研究小组展示了SDHB蛋白的异位表达如何恢复嵴微结构。事实上，SDHB的过表达挽救了自噬抑制后的增殖和耗氧率。他们研究了这些成分在胰腺癌细胞自噬丧失后，在铁和硫蛋白的生物发生过程中发挥重要作用的机制。

研究癌症相关细胞共培养与药物部分之间的串扰

虽然自噬可以调节胰腺癌细胞中铁的可用性，但患者对羟氯喹单药治疗的反应在临床上不足以减轻疾病。为了研究肿瘤微环境对这种抵抗力的影响，研究人员研究了通过与癌症相关成纤维细胞共培养胰腺癌细胞以重建微生理肿瘤环境来补偿不稳定铁池的效果。

研究人员研究了细胞之间的串扰，以了解不稳定铁池的细胞调节，并检查了关键铁转运蛋白的表达。他们注意到与自噬抑制的胰腺癌细胞一起培养的成纤维细胞中的输出铁蛋白增加。当他们给予托珠单抗时，他们恢复了自噬抑制对共培养系统中癌细胞系的抗增殖作用。

治疗胰腺导管腺癌(PDAC)

Mukhopadhyay及其同事探索了治疗癌症的方法，并探索了自噬抑制是否可以促进铁限制以抑制胰腺肿瘤的生长。他们降低了生物可利用的铁，以损害胰管腺癌细胞和癌症相关成纤维细胞之间的串扰。他们通过在小鼠宿主中用强力霉素诱导的优势载体和对照载体移植癌细胞之前，通过将其暴露于低铁饮食两周来系统地降低小鼠的铁水平来实现这一点。虽然饮食中的铁水平不影响血红蛋白水平，但自噬抑制显着降低了肿瘤生长。低铁饮食进一步减少了肿瘤生长，表明铁剥夺使肿瘤细胞敏感，接受自噬抑制。

限铁饮食和自噬的组合降低了肿瘤中生物可利用的亚铁浓度，同时降低了琥珀酸脱氢酶复合铁硫亚基B的表达。当科学家单独使用氯喹时，它未能减少小鼠的肿瘤生长，尽管氯喹和铁限制饮食的组合显着减少了肿瘤生长。合并数据代表了一种低铁饮食，它与自噬抑制一起严重破坏胰腺导管腺癌肿瘤中的铁稳态。

展望

通过这种方式，Subhadip Mukhopadhyay及其同事确定了胰管腺癌肿瘤在疾病进展过程中如何依靠自噬随着时间的推移而生长和进化。自噬抑制降低了不稳定铁池和铁硫簇的合成。他们用铁补充培养物，并促进铁硫簇和琥珀酸脱氢酶复合铁硫亚基B(SDHB)蛋白的异位表达，以恢复线粒体功能和细胞生长。自噬对于维持铁稳态和支持胰腺癌细胞生长和增殖所需的线粒体功能至关重要。

研究人员剖析了肿瘤和基质之间发生的多种代谢串扰，并探讨了胰管腺癌细胞中铁代谢的破坏及其对复杂肿瘤微环境的影响。这些机制发现将有助于开发新的设计方法，以靶向胰管腺癌细胞中的铁代谢过程。