候选新药采用新型吸收方法靶向小鼠癌细胞

密歇根大学的一个研究小组正在开发一种新的抗癌药物，这种药物通过肠道的淋巴系统而不是血管吸收，可能胜过导致耐药性的分子信号通路，同时提高抗癌能力和减少副作用。

在发表在Nature Communications上的一项研究中，研究小组报告了一种新型激酶抑制剂，该抑制剂显着降低了骨髓纤维化(急性白血病的前兆)小鼠的疾病，有限的毒性和延长的生存期。

他们设计了口服药物LP-182，以同时靶向磷酸肌醇3激酶(也称为PI3K)和丝裂原活化蛋白激酶(称为MAPK)，这些分子信号通路驱动了高比例的癌症。

癌症治疗通常涉及针对不同癌细胞脆弱性的联合治疗。但是，由于这些药物以不同的速率循环并被身体吸收和去除，因此在限制药物毒性和副作用的同时，以有效所需的浓度维持每种药物的正确治疗平衡可能具有挑战性，主要作者Brian D. Ross博士说，密歇根大学医学院Roger A. Berg放射学研究教授。

未能达到这种平衡会降低药物组合对癌症的有效性，并可能导致耐药性，因为PI3K和MAPK串扰可以激活下游途径来抵抗治疗。即使药物阻断了一条途径，另一种药物也可以提供逃逸生存途径来补偿和继续生长。

与传统的口服药物不同，传统的口服药物通常被设计为快速吸收到血液中，治疗骨髓纤维化小鼠的研究人员发现LP-182首先被肠道淋巴系统吸收。淋巴系统充当储存库，将药物与身体其他部分分离，并随着时间的推移逐渐将治疗释放到一般循环中，以将药物浓度保持在最佳治疗水平。

“在治疗窗口内，我们能够保持对相互交谈的两种不同途径的靶向抑制，”罗斯说，他也是密歇根医学分子成像中心的主任和密歇根大学罗格尔癌症中心的临床前分子成像共享资源主任。“这证明了将抗癌药物直接输送到淋巴系统的可行性，这为改善癌症治疗结果和减少药物本身的副作用开辟了巨大的新机会。

在骨髓纤维化中，骨髓中形成过多的疤痕组织，破坏正常的血细胞生成。分子信号传导过度活跃导致恶性干细胞增殖、广泛纤维化、脾脏肿大和进行性骨髓衰竭。

这种疾病通过淋巴组织传播，这也是癌症转移的常见途径，因此罗斯和他的团队的发现可能提供预防癌症扩散的新策略。此外，罗斯说，由于肠道的淋巴系统含有人体一半以上的免疫细胞，研究结果可以提供治疗自身免疫性疾病和其他疾病的方法。

Ross和他的同事将继续扩大LP-182的临床前研究，以在人类骨髓纤维化患者中建立I期临床试验。他们还在开发额外的淋巴靶向激酶抑制剂来治疗实体瘤，包括乳腺癌、脑癌、胃肠道癌和胰腺癌，以及狼疮和多发性硬化症等自身免疫性疾病。