当细胞自我消化时：遗传性神经退行性疾病如何发展

口袋、管子和囊状膜结构的缠结贯穿人类、动物、植物和真菌的细胞——内质网，简称ER。在ER中，蛋白质被制造，折叠成它们的三维结构并修饰，产生脂质和激素，并控制细胞中的钙浓度。此外，ER构成了细胞运输系统的基础，将错误折叠的蛋白质喂入细胞内处置，并使进入细胞的毒素无害。

鉴于其多项任务，ER 正在不断进行改造。一种称为ER-phagy的过程(大致是“ER的自我消化”)负责ER降解。涉及的是一组信号接收蛋白 - 受体 - 负责ER的膜曲率，从而负责其在细胞中的多种形式。在ER-phagy中，受体积聚在ER上的特定位点并增加膜曲率，以至于ER的一部分被细胞循环结构(自噬体)扼杀并分解成其组成部分。

在细胞培养实验、生化和分子生物学研究以及计算机模拟中，由法兰克福歌德大学Ivan Đikić教授领导的科学团队首先测试了膜曲率受体FAM134B，并证明泛素促进和稳定ER膜中FAM134B蛋白簇的形成。因此，泛素驱动ER-phagy。

Đikić解释说：“泛素导致FAM134B簇变得更加稳定，ER在这些位点隆起更多。更强的膜曲率导致簇的进一步稳定，此外，吸引额外的膜曲率蛋白。所以泛素的作用是自我强化的。研究人员还能够使用超高分辨率显微镜检测簇的形成。

“为了实现这一功能，泛素改变了部分FAM134B蛋白的形状。这是泛素的另一个方面，它执行一系列几乎令人难以置信的任务，以保持所有不同的细胞功能工作，“Đikić继续说道。

ER-phagy的重要性由缺陷的FAM134B蛋白引起的疾病证明。由耶拿大学医院的Christian Hübner教授领导的研究小组先前发现了FAM134B基因的突变，导致非常罕见的遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)，其中感觉神经死亡。结果，患者无法正确感知疼痛和温度，这可能导致不正确的压力或伤害被忽视并发展成慢性伤口。在耶拿大学医院和法兰克福歌德大学的长期合作中，FAM134B被确定为ER-phagy的第一个受体。他们的研究结果在发表在《自然》杂志上的两篇论文中有详细说明。

另一种称为ARL6IP1的膜曲率蛋白的突变会导致类似的神经退行性疾病，该疾病将感觉缺陷与腿部肌肉硬化(痉挛)相结合。由Christian Hübner和Ivan Đikić领导的科学团队现在已经确定ARL6IP1也属于ER-phagy机制，并且在ER-phagy期间也普遍存在。

Christian Hübner解释说：“在没有ARL6IP1蛋白的小鼠中，我们可以看到ER随着细胞年龄的增长而几乎膨胀和退化。这导致错误折叠的蛋白质或蛋白质团块的积累，这些蛋白质或蛋白质团块不再在细胞中处理。结果，特别是神经细胞，其更新速度不如其他身体细胞快，死亡，导致受影响患者和转基因小鼠的临床症状。我们从数据中假设，两个膜曲率受体FAM134B和ARL6IP1在ER-phagy期间形成混合簇，并相互依赖以控制ER的正常大小和功能。

然而，总的来说，研究团队已经朝着理解ER-phagy迈出了决定性的一步，Đikić确信。“我们现在更好地了解细胞如何控制其功能，从而产生我们称之为细胞稳态的东西。在生物学中，这些知识可以深入了解我们细胞的惊人成就，对于医学来说，这对于理解疾病，及时诊断疾病以及通过开发新疗法来帮助患者至关重要。

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