研究表明远处器官的癌症会改变肝功能

根据威尔康奈尔医学院研究人员的一项研究，癌症通常会将分子释放到血液中，从而病理性地改变肝脏，使其转变为炎症状态，导致脂肪堆积并损害其正常的解毒功能。

这一发现阐明了癌症更阴险的生存机制之一，并提出了检测和逆转这一过程的新测试和药物的可能性。

在这项发表在《自然》杂志上的研究中，研究人员发现，在肝脏外生长的各种肿瘤类型通过分泌含有脂肪酸的细胞外囊泡和颗粒(EVP)将肝脏远程重新编程为类似于脂肪肝的状态。科学家们在癌症的动物模型和人类癌症患者的肝脏中发现了这一过程的证据。

“我们的研究结果表明，肿瘤可导致包括肝病在内的重大全身并发症，但也表明这些并发症可以通过未来的治疗来解决，”该研究的共同资深作者David Lyden博士说，他是Stavros S. Niarchos儿科心脏病学教授，威尔康奈尔医学院儿科和细胞和发育生物学教授。

在过去的二十年里，Lyden也是Gale和Ira Drukier儿童健康研究所以及威尔康奈尔医学院Sandra和Edward Meyer癌症中心的成员，他的研究小组一直在研究癌症的系统性影响。这些影响反映了癌症用来确保其生存和加速其进展的特定策略。

例如，在2015年发表的工作中，研究小组发现胰腺癌分泌包裹在细胞外囊泡中的分子，这些囊泡通过血液，被肝脏吸收并准备器官以支持新的转移性肿瘤的生长。

在这项新研究中，研究人员发现了由远处癌细胞引起的一组不同的肝脏变化，他们在骨骼，皮肤和乳腺癌的动物模型中观察到这些细胞转移到其他器官，但不转移到肝脏。该研究的主要发现是，这些肿瘤诱导脂肪分子在肝细胞中的积累，从而以类似于肥胖和酒精相关疾病(称为脂肪肝)的方式重新编程肝脏。

研究小组还观察到，重新编程的肝脏具有高水平的炎症，其特征是肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平升高，以及称为细胞色素P450的药物代谢酶水平低，其分解潜在的有毒分子，包括许多药物分子。观察到的细胞色素P450水平降低可以解释为什么癌症患者随着病情的进展往往对化疗和其他药物的耐受性降低。

研究人员将这种肝脏重编程追溯到由远处肿瘤释放并携带脂肪酸(尤其是棕榈酸)的EVP。当被称为Kupffer细胞的肝脏驻留免疫细胞吸收时，脂肪酸货物会触发TNF-α的产生，从而驱动脂肪肝的形成。

尽管研究人员在研究中主要使用癌症的动物模型，但他们观察到新诊断的胰腺癌患者的肝脏发生了类似的变化，这些患者后来发展为非肝转移。

“我们更引人注目的观察之一是，这种EVP诱导的脂肪肝疾病与肝转移并不同时发生，这表明引起脂肪肝和准备肝脏转移是癌症用来操纵肝功能的独特策略，”共同第一作者Gang Wang说，他是Lyden实验室的博士后助理。Lyden实验室的科学合作者Jianlong Li也是该研究的共同第一作者。

科学家们怀疑，脂肪肝疾病通过将肝脏转化为基于脂质的能量来源来促进癌症生长，部分有益于癌症。

“我们在肝细胞中看到的不仅是脂肪的异常积累，而且是从脂质的正常加工转移，因此产生的脂质对癌症更有利，”共同资深作者Robert Schwartz博士说，他是威尔康奈尔医学院胃肠病学和肝病学系的医学副教授，也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的肝病学家。

这可能不是癌症从这种肝脏改变中获得的唯一好处。

“也有关键分子参与免疫细胞功能，但它们的产生在这些脂肪肝中被改变，暗示这种情况也可能削弱抗肿瘤免疫力，”共同资深作者，威尔康奈尔医学院儿科细胞和发育生物学助理教授Haiying Zhang说。

研究人员能够通过实施诸如阻断肿瘤EVP释放，抑制棕榈酸包装到肿瘤EVP中的策略，抑制TNF-α活性或在实验动物模型中消除Kupffer细胞等策略来减轻肿瘤对肝脏的这些全身性影响。

研究人员正在进一步研究在人类患者中实施这些策略的潜力，以阻止肿瘤对肝脏的这些远程影响，并探索利用在血液中循环的肿瘤EVP中检测棕榈酸作为晚期癌症的潜在警告信号的可能性。

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