染色质重塑复合物在分裂过程中书签细胞身份

当细胞分裂时，它会保留有关如何生长的信息以及有关成为哪种类型的细胞的说明。圣裘德儿童研究医院的科学家们对这些过程如何工作有了新的理解，揭示了SWI / SNF染色质重塑复合物以前未被重视的作用。该研究于24月<>日发表在《自然》杂志上。

当细胞经历分化时，干细胞(最早发育的细胞)会发生变化，将它们转化为不同类型的细胞，通常是具有更特殊功能的细胞(如皮肤或肌肉细胞)。当细胞分裂时，它们必须保留当前分化状态的“记忆”，以将适当的身份传递给子细胞。

染色质是DNA和蛋白质在细胞内紧密压缩的复合物。染色质必须放松，以在严格调控的过程中打开和关闭基因。SWI/SNF复合物通过改变染色质结构来调节基因表达，从而在分化过程中控制细胞的身份。然而，尚不清楚SWI / SNF复合物是否有助于细胞分裂过程中细胞身份的记忆。

癌症通常携带影响SWI/SNF染色质重塑复合体的突变。一个例子是核心亚基SMARCB1的损失。其他研究也将复合体中的突变与神经发育障碍联系起来。在这项研究中，圣裘德的科学家发现了SWI / SNF的亚基如何在有丝分裂期间充当“书签”，以在分裂过程中保护细胞身份。这项工作指出了SWI/SNF核心亚基SMARCE1和SMARCB1的重要性及其在此过程中的作用。

“这项工作提供了对有丝分裂记忆新组成部分的理解，并为为什么这种SWI / SNF复合体亚基的突变会破坏细胞通常应该做什么的记忆并允许它进入癌变状态提供了线索，”资深作者Charles W.M. Roberts，医学博士，博士说。 执行副总裁兼圣裘德综合癌症中心主任。

SWI/SNF亚基帮助细胞“记住”

此前，研究人员认为SWI/SNF复合物的酶活性亚基在有丝分裂中不与DNA结合，因此科学家们认为SWI/SNF复合物在有丝分裂期间没有作用。在启动这项研究时，罗伯茨想知道，“如果这种复合物的一部分发生了突变，癌细胞怎么能记住是有丝分裂另一边出来的癌细胞?维持癌细胞的记忆机制是什么?”

令人惊讶的是，Roberts的研究小组发现SWI / SNF复合物的两个单独亚基，而不是复合物的其余部分，与有丝分裂DNA结合。然后，他们表明SMARCE1和SMARCB1的结合是有丝分裂后结合基因的适当再激活所必需的。

进一步的实验在有丝分裂期间去除了SMARCE1，发现SMARCE1的缺失会破坏基因表达，损害其他一些“书签”与其靶标结合的能力，并导致异常的神经分化。这些发现表明，SMARCE1起着有丝分裂的书签作用，对于在有丝分裂期间保留适当的分化编程至关重要。

“在正常细胞中，SMARCB1将在有丝分裂中结合，以标记细胞分裂后应该打开的基因，”罗伯茨说。“但是SMARCB1在几乎所有高致命性癌症的病例中都被删除，这种癌症袭击了称为横纹肌样肿瘤的幼儿。因此，细胞身份基因在细胞分裂后无法立即开启。这可能是使细胞保持癌变状态的关键组成部分，因为它们无法激活通常帮助它们分化的基因。

小儿癌症以外的影响

先前的工作表明，SWI / SNF亚基异常存在于大约20%的癌症中。此外，研究已经在几种类型的神经发育疾病中发现了SWI / SNF亚基突变。

“历史表明，在婴儿和幼儿中最早发病的癌症中突变的基因，对于更广泛的癌症原则来说，通常有点像'煤矿里的金丝雀'。罗伯茨说。“事实上，虽然对幼儿横纹肌样肿瘤的研究首次将SWI / SNF复合物与癌症联系起来，但我们现在知道编码SWI / SNF复合物亚基的基因在所有癌症中发生了突变。因此，研究横纹肌样肿瘤不仅可以深入了解这些通常致命的幼儿癌症，而且对许多类型的癌症也非常有益。

“与成人癌症不同，许多基因发生突变，并且很难弄清楚任何单一异常的作用，在这里，我们只有这种突变驱动的癌症，”罗伯茨补充道。“这是一个美丽的模型，可以了解这些过程是如何工作的，然后开始在成人癌症中利用这种理解。