阻断一种关键的免疫蛋白可改善癌症的放射治疗

高达60%的癌症患者接受放射治疗，但并不总是有效。这些治疗的失败是由于原发肿瘤部位的肿瘤再生，或者当肿瘤转移到身体的另一部分时。芝加哥大学的一项新研究旨在通过抑制一种关键蛋白质并允许免疫系统也加入战斗来克服对放射治疗的耐药性。

这项于25月2日发表在《癌细胞》杂志上的研究表明，抑制YTHDF2(或Y2)的药物治疗(一种抑制放疗后免疫反应的蛋白质)如何改善单独放疗或与免疫疗法联合使用的结果。这种治疗还可以防止局部放疗后有时会发生的远处转移的进展，这使得Y<>成为未来联合治疗计划的有希望的目标。

“这些发现具有潜在的临床意义，因为我们不仅可以增强辐射的局部效应，而且还可以消除辐射的这些不良远距离影响，”医学博士Ralph Weichselbaum，Daniel K. Ludwig杰出服务教授和芝加哥大学放射和细胞肿瘤学，该研究的资深作者说。“我认为这些发现可能会改变放射治疗实践。

远排 vs. “坏斯科帕尔”

放射治疗有时会产生所谓的远隔效应，其中肿瘤的局部辐射也会导致身体另一部分的肿瘤缩小。这种现象很少见，但被认为涉及免疫系统的激活。辐射刺激积极的免疫作用，例如产生更多的抗原呈递细胞和CD8 T细胞，以及抑制抗肿瘤免疫反应的负面影响。一种称为髓源性抑制细胞(MDSC)的血细胞迁移到肿瘤部位，并通过阻断CD8 T细胞抗肿瘤作用来抑制抗肿瘤免疫反应。MDSC的涌入也干扰了免疫疗法，免疫疗法旨在释放免疫系统来对抗肿瘤。++

Weichselbaum和Chuan He博士，John T. Wilson杰出服务化学教授，新研究的合著者，分析了Steven Chmura，MD，Ph.D.，放射和细胞肿瘤学教授及其同事进行的两项癌症患者临床试验的结果。研究人员观察到，在辐射之后，当患者的MDSC水平上升时，他们会产生不良后果。MDSC在放疗后也过度表达Y2。遗传学和表观遗传学分析表明，Y2诱导激活了MDSCs在肿瘤以及整个身体中的迁移和免疫抑制功能。令人惊讶的是，这种局部治疗对整个身体都有影响。

在许多情况下，这些丰富的Y2表达细胞似乎也在局部辐射后进行远处转移，Weichselbaum称之为“坏斯科帕尔”效应。“这种效应被低估了，但它似乎比远隔效应更常见，”他说。

双重效果

何教授是一位著名的生物化学家，研究DNA和RNA的化学修饰如何动态地改变它们的表达。在2019年与Weichselbaum进行的一项研究中，他们的团队表明，一种名为YTHDF1(Y1)的相关蛋白质也会干扰免疫疗法，当它被阻断时，免疫系统能够更好地对抗肿瘤。Y1和Y2用于识别RNA的修饰并调节生物过程。Y1促进mRNA翻译成蛋白质;Y2降解mRNA，但其在与放疗和免疫治疗相关的免疫细胞中的作用尚未深入探讨。

在目前的研究中，由Weichselbaum实验室的科学家Liangliang Wang博士领导，该团队使用小鼠模型，该模型具有在MDSC中敲除产生Y2的基因。当这些小鼠接受局部肿瘤的辐射时，治疗更有效，并防止了使远处肿瘤转移的“坏鞘”效应。在这些Y2被抑制的模型中，MDSCs迁移到肿瘤和抑制免疫反应的能力也受到限制。

与中国科学院的同事合作，研究小组还发现了一种名为DC-Y13的小分子，它可以阻断Y2，复制基因敲除的效果。当给予小鼠时，这种药物改善了对放疗和免疫治疗的反应，类似于Y2的基因缺失。

“你看到的是辐射对局部肿瘤的效果要好得多，而且它似乎也抑制了远处转移的发展，”Weichselbaum说。“所以，可以这么说，我们的钱有两倍的爆炸。

有前途的合作

Weichselbaum认为Y2可以作为治疗靶点和生物标志物发挥重要作用。例如，可以在初始放射治疗后对患者进行筛查，如果他们有高水平的产生Y2的MDSC，则可以给予他们一种药物来限制其影响。这种策略可以与其他治疗方法相结合，如免疫疗法或由Weichselbaum和James Franck化学教授Wenbin Lin博士开创的技术，该技术使用纳米颗粒将药物化合物直接输送到肿瘤。

“我们不仅有一个生物标志物，而且我们还有一个基于与芝加哥大学化学系和物理科学部合作伙伴合作的干预策略，”Weichselbaum说。“我对此感到非常兴奋。”