通过混合溶剂分子动力学模拟解密整合素

来自阿姆斯特丹大学和苏黎世大学的研究小组与瑞士公司 Allogenic Pharmaceuticals 一起首次发现了一种称为整合素的细胞表面受体的变构位点。在最近发表在《化学信息与建模杂志》上的一篇论文中，他们描述了如何揭示以前无法进入的可药物整合素口袋。该研究的核心是阿姆斯特丹大学范特霍夫分子科学研究所计算化学小组的 Ioana Ilie 博士开发的一种用于混合溶剂分子动力学模拟的新颖计算方法。

整合素是细胞表面粘附受体家族，能够跨膜双向传输信号。它们以其在多种疾病中的治疗潜力而闻名。然而，整合素靶向药物的开发受到了意想不到的下游效应的影响。特别是，这些是用靶向整联蛋白天然结合位点的药物观察到的。

所谓的整合素变构调节是克服这些限制的一种有前途的方法。在这里，药物与受体的其他部位结合，改变构象，从而影响蛋白质的活性。因此，受体的变构调节为药物发现和开发创造了机会，这可能优于经典的正构调节。

新颖的可药物口袋

Ioana Ilie 开发的新颖计算方法依赖于用小有机分子(低浓度的苯)富集溶剂，以实现整合素 α I 结构域的温和打开。这揭示了整合素 LFA-1、VLA-1 和 Mac-1 内以前无法接近的新的药物口袋。因此，这项研究提供了关于溶剂条件的微小变化对新型潜在可成药口袋的可及性影响的结构和动态见解，这些影响通过虚拟筛选进行了验证。该研究作为概念验证，为下一代整合素靶向药物的设计奠定了基础。此外，它还为识别其他最新不可成药蛋白质靶标中的变构位点开辟了新的研究途径。

最后，该研究超出了药物发现的范围，因为它表明溶剂条件的微小变化可能对溶剂化分子的构象空间产生巨大影响。这提供了调整溶剂条件的机会，以获得溶剂化分子(例如蛋白质、材料)的特定响应，这隐含地有助于开发具有响应特性的新型仿生材料。