为什么年长的父亲会把更多的基因突变传给他们的后代

男性生殖系统是新基因出现的热点。也许这可以解释为什么更多的新突变是从父亲那里遗传的而不是从母亲那里遗传的。然而，它并没有阐明为什么年长的父亲比年轻的父亲传递更多的突变。这些有据可查的趋势背后的机制长期以来一直是个谜。

现在，洛克菲勒大学科学家在《自然生态学与进化》杂志上发表的一项新研究描述了为什么年长的雄性果蝇更有可能将突变传递给它们的后代，这可能会揭示人类的遗传病风险。

Li Zhao 实验室的研究人员研究了生殖系细胞产生精子过程中发生的突变，即精子发生。他们发现，突变在年轻果蝇和年老果蝇的睾丸中都很常见，但从一开始就在年长果蝇中更为丰富。此外，许多这些突变似乎在精子发生过程中通过身体的基因组修复机制在年轻果蝇中被去除，但它们未能固定在年长果蝇的睾丸中。

“我们试图测试较老的种系是否在突变修复方面效率较低，或者较老的种系是否刚开始突变更多，”第一作者 Ewan Witt 说，他曾是实验室的研究生，现在是 Biomarin Pharmaceuticals 的计算生物学家. “我们的结果表明它实际上是两者兼而有之。在精子发生的每个阶段，年长果蝇中每个 RNA 分子的突变多于年轻果蝇。”

基因层面的自我照顾

基因组使用少数修复机制保持自身整洁。为了睾丸，他们不得不加班加点;睾丸是所有器官中基因表达率最高的。此外，在精子发生过程中高表达的基因往往比那些不高表达的基因具有更少的突变。这听起来违反直觉，但它是有道理的：一种解释为什么睾丸表达如此多基因的理论认为，这可能是一种基因组监视机制——一种揭示并清除有问题的突变的方法。

但研究人员发现，当涉及到较老的精子时，杂草破坏者显然会溅射出来。先前的研究表明，错误的转录耦合修复机制可能是罪魁祸首，它只修复转录的基因。

遗传或新突变?

为了获得这些结果，进化遗传学和基因组学实验室的科学家对来自大约 300 只果蝇睾丸的 RNA 进行了单细胞测序，其中大约一半是幼蝇(48 小时大)和一半大果蝇(25 天大)，他们于 2019 年开始推进一系列调查。为了了解他们检测到的突变是体细胞突变，还是从果蝇的父母那里遗传的，或者是从头发生的——在个体果蝇的种系中产生——然后他们对每只果蝇的基因组进行了测序。

他们能够证明每个突变都是真正的原始突变。“我们可以直接说这种突变不存在于同一只苍蝇体细胞的 DNA 中，”Witt 说。“我们知道这是一个从头突变。”

这种非常规方法——从单细胞 RNA 测序中推断基因组突变，然后将它们与基因组数据进行比较——使研究人员能够将突变与其发生的细胞类型相匹配。“这是比较细胞类型之间突变负荷的好方法，因为您可以在整个精子发生过程中跟踪它们，”Witt 说。

人际关系

Witt 说，下一步是将分析扩展到更多年龄组的果蝇，并测试这种转录修复机制是否会发生——如果发生，则确定负责的途径。“什么基因，”他想知道，“在突变修复方面真正推动了年老果蝇和年轻果蝇之间的差异?”

Zhao 说，由于果蝇的繁殖率很高，研究它们的突变模式可以为了解新突变对人类健康和进化的影响提供新的见解。

Witt 补充说：“突变较多的男性生殖系是否比突变较少的生殖系更能生育或更不生育，这在很大程度上是未知数。除了在人口水平上，对此没有太多研究。如果人们从年迈的父亲那里继承了更多的突变，那增加新发遗传疾病或某些类型癌症的几率。”