工程细菌发现肿瘤然后提醒免疫细胞

哥伦比亚大学的研究人员将癌症免疫学的发现与复杂的基因工程相结合，创造了一种针对肿瘤的“细菌自杀小队”，吸引宿主自身的免疫细胞到癌症中来摧毁它。今天发表在《科学进展》上的这项新工作标志着在争取非致病性细菌对抗癌症的努力中向前迈出了一大步。

多年来，科学家们已经知道某些种类的细菌可以在肿瘤内茁壮成长。“据推测，这是由于低pH值，坏死和免疫排斥环境......这是肿瘤核心所独有的，支持细菌生长，同时防止免疫细胞清除细菌，“哥伦比亚大学Vagelos内外科医学院微生物学和免疫学助理教授Nicholas Arpaia博士说。在与哥伦比亚工程学院生物医学工程副教授Tal Danino博士的持续合作中，Arpaia博士一直在围绕这一现象制定抗肿瘤策略。

该方法的核心是大肠杆菌的益生菌菌株，通过同步裂解回路进行工程设计。一旦细菌细胞达到肿瘤内的群体，电路就会触发，导致大部分细菌裂解或破裂，释放其内容物。此前，研究人员已经将基因添加到编码蛋白质的微生物中，这些蛋白质阻止肿瘤细胞生长，或者标记肿瘤以供免疫细胞消化。

“我的研究生Thomas [Savage]想到了利用这个平台来提供趋化因子的想法，”Arpaia博士说，他也是纽约长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心赫伯特欧文综合癌症中心(HICCC)的成员。

吸引杀伤性T细胞

免疫学家发现，不同的趋化因子，即免疫系统信号蛋白，吸引不同类型的免疫细胞，并刺激它们以特定的方式做出反应。在这项新工作中，该团队包括一种吸引“杀伤”T细胞的人类趋化因子基因的突变版本。“虽然对肿瘤来源的抗原具有特异性的T细胞反应被引发，但有时会发生的情况是，尽管有引发的抗肿瘤T细胞，但它们未能被招募到肿瘤环境中，”Arpaia博士说。

为了进一步增强治疗效果，研究人员添加了表达另一种趋化因子的第二种细菌菌株，这次是为了吸引树突状细胞。“通过将其与驱动树突状细胞(一种关键的先天免疫细胞类型)浸润和活化的趋化因子相结合，增加了肿瘤抗原的检测，”Arpaia博士说。活化的树突状细胞吃掉肿瘤细胞，然后将它们的抗原呈递给T细胞，然后T细胞可以更好地识别肿瘤细胞并更可靠地对它们做出反应。

这项新工作涉及来自病理学和细胞生物学系，HICCC和哥伦比亚数据科学研究所的合作者，并且还建立在其他人先前的一系列发现之上。“通过数十年的研究，使我们能够了解免疫反应是如何发展的，[我们正在]开发专门针对每个离散步骤的治疗方法，”Arpaia博士说。

在癌症小鼠模型中，工程细菌诱导对直接注射细菌的肿瘤以及未注射的更远处肿瘤的强烈免疫反应。静脉注射细菌也有效。“我们看到的是，细菌只会在肿瘤环境中定植，并且它们只能达到足够的群体水平来诱导肿瘤内的溶解，因此我们无法检测到其他健康器官中的细菌，”Arpaia博士说。

科学家们继续修补该系统以优化它，同时也为将其带入临床试验奠定了基础。Arpaia博士和他的一些合作者已经申请了这种方法的专利，并且是GenCirq，Inc.公司的一部分，以进一步开发该疗法。