脑肿瘤发现为新药物治疗铺平道路

新的研究表明，为侵袭性脑肿瘤提供食物的血管具有受体，这些受体可以使一种新型的含药物纳米颗粒被用来剥夺肿瘤用于生长和扩散的能量，并且还对其适应生存造成其他破坏，甚至杀死自己。

来自诺丁汉大学和杜克大学的科学家发现，许多喂养高级别胶质瘤脑肿瘤的血管具有高水平的低密度脂蛋白受体(LDLR)。这些发现为使用两个机构已经在开发的药物铺平了道路，这些药物可以靶向这些受体，因此被肿瘤所吸收。研究结果刚刚发表在Pharmaceutics的一篇题为“低密度脂蛋白途径是适合纳米治疗递送的高级胶质瘤中普遍存在的代谢脆弱性”的新论文中。

神经胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，起源于大脑的神经胶质细胞。它们是一个异质谱，从生长缓慢到高度侵袭性浸润性肿瘤。近一半的胶质瘤被归类为高级别胶质瘤(HGG)，由于其高度侵袭性，预后不佳，未经治疗的平均生存期仅为4.6个月，而采用当今最佳多模式治疗的平均生存期约为14个月。

研究人员检查了来自36名成人和133名儿科患者的肿瘤内和肿瘤间区域的组织微阵列，以确认LDLR是治疗靶点。还测试了三种代表性细胞系模型中的表达水平，以确认其未来用于测试LDLR靶向纳米颗粒的摄取，保留和细胞毒性。他们在成人和儿童队列中显示出广泛的LDLR表达，并且重要的是，还对成人高级别胶质瘤的核心和边缘或侵袭性区域之间观察到的肿瘤内变异进行了分类。

诺丁汉大学医学院的Ruman Rahman博士领导了这项研究，并说：“脑肿瘤可能很难用目前的技术治疗，这是因为许多已被证明在细胞中起作用的药物或纳米颗粒，当用于临床治疗测试时，无法穿透许多肿瘤后面的血脑屏障。因此，我们必须寻找新的方法来治疗它们。这些发现是了解肿瘤生物学的重要一步，以及它们如何从人体自身的脂肪和含有脂蛋白颗粒的蛋白质中收集能量生长和扩散。现在的关键是使用药物和前药纳米颗粒来靶向这些受体并切断癌细胞的能量供应。

诺丁汉大学药学院转化治疗学教授、杜克大学机械工程与材料科学教授David Needham一直致力于开发一种新的、临床更有效的常见代谢抑制剂(氯硝柳胺)配方，这种抑制剂可以切断细胞的能量，并可以修改为治疗包括癌症在内的许多疾病。

在其最初的抗寄生虫应用中，氯硝柳胺已被使用超过60年，作为口服片剂，通过抑制其关键的代谢途径并关闭其能量供应来杀死肠道中接触的绦虫。这种降低细胞能量供应的能力表明，氯硝柳胺还可以减少病毒需要复制的能量(Needham最近开发的另一种配方是用于COVID19和其他呼吸道病毒感染的鼻喷雾剂和早期治疗喉咙喷雾剂。对于喷雾剂，Needham想出了如何增加氯硝柳胺在简单pH缓冲溶液中的溶解度。然而，氯硝柳胺在水中的溶解度差，使其很难在其他地方使用，例如静脉注射或输注。

Needham教授多年来一直在研究这种药物作为癌症的可能治疗方法，并一直在推动该领域的研究，并且是这项研究的合著者，他说：“我们知道氯硝柳胺的工作原理是关闭体内宿主细胞的调光开关，例如鼻子中的调光开关，作为COVID19和其他感染的预防剂。然而，癌症已经开发出额外的生存策略，因此具有与正常细胞非常不同的代谢过程。氯硝柳胺不仅针对细胞中的能量产生，而且还触发其他过程，导致细胞凋亡(自杀)。现在我们知道脑肿瘤有LDL受体，我们认为这些受体用于喂养它们的生长和测量扩散，我们可以努力修改药物以靶向这些受体并饿死癌细胞的能量。鉴于癌症以LDLS为食，我们的策略是使药物看起来像癌症的食物。

Needham教授和杜克大学的团队开发了“砖到岩石技术”(B2RT)，将这种常见的低溶解度药物(通常称为“砖粉”)制成更难溶解的“岩石”，目的是制造纯前药纳米颗粒。他们将氯硝柳胺转化为一种新的不易溶解(氯硝柳胺硬脂酸酯)的前药，该药物允许形成可注射或可植入的纳米颗粒。已经获得的数据表明，所谓的“氯硝柳胺硬脂酸前药疗法”(NSPT)可以阻止骨肉瘤小鼠模型中肺转移的形成，并且在小型犬类可行性研究中实际上还可以治愈一些狗。

Needham教授继续说道：“这项技术现在已经准备好应用于其他癌症，诺丁汉大学非常适合利用儿童脑肿瘤研究中心的专业知识进行开发。下一步将是与Ruman及其同事一起测试B2RT，特别是在脑肿瘤细胞，动物模型中，如果它显示出希望，则尽可能快和安全地将其转移到患者体内。我们想确定LDLR靶向的抗癌药物和前药物纳米颗粒是否以及在多大程度上可以在脑癌中具有活性，无论是静脉注射还是作为手术后沉积物。

这种LDLR靶向纳米颗粒已经被另一位药学院研究员Jonathan Burley和他最近的博士毕业生George Bebawy开发为可行的配方，他们表明它们改善了肿瘤细胞的摄取。