DNA测序方法揭开基因组黑匣子的面纱

许多拯救生命的药物直接与DNA相互作用来治疗癌症等疾病，但直到现在，科学家们一直在努力检测它们是如何以及为什么起作用的。

在发表在《自然生物技术》杂志上的一篇论文中，剑桥大学的研究人员概述了一种新的DNA测序方法，该方法可以检测小分子药物与靶基因组相互作用的位置和方式。

“了解药物如何在体内起作用对于创造更好，更有效的疗法至关重要，”来自Yusuf Hamied化学系的共同第一作者Zutao Yu博士说。“但是当一种治疗药物进入一个基因组有30亿个碱基的癌细胞时，就像进入一个黑匣子一样。

这种强大的方法称为Chem-map，它使研究人员能够检测小分子药物与DNA基因组上靶标相互作用的位置，从而揭开了这个基因组黑匣子的面纱。

每年有数百万癌症患者接受多柔比星等基因组靶向药物治疗。但是，尽管进行了数十年的临床使用和研究，基因组的分子作用模式仍然没有得到很好的理解。

“许多救命药物直接与DNA相互作用来治疗癌症等疾病，”共同第一作者Jochen Spiegel博士说。“我们的新方法可以精确地绘制药物与基因组结合的位置，这将有助于我们在未来开发更好的药物。

Chem-map允许研究人员通过使用称为小分子定向转座酶Tn5标记的策略，以前所未有的精度对小分子 - 基因组相互作用进行原位图谱。这检测基因组中小分子与基因组DNA或DNA相关蛋白质结合的结合位点。

在这项研究中，研究人员使用Chem-map来确定广泛使用的抗癌药物阿霉素在人类白血病细胞中的直接结合位点。该技术还表明，在已经暴露于组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂tucidinostat的细胞上使用阿霉素的联合疗法如何具有潜在的临床优势。

该技术还用于绘制DNA G-四链体上某些分子的结合位点，称为G4s。 G4是与基因调控有关的四链二级结构，可能是未来抗癌治疗的靶标。

“我很自豪我们能够解决这个长期存在的问题 - 我们已经建立了一种高效的方法，这将为新的研究开辟许多途径，”Yu说。

领导这项研究的Shankar Balasubramanian教授说：“Chem-map是一种强大的新方法，可以检测基因组中小分子与DNA或DNA相关蛋白质结合的位点。它为一些药物疗法如何与人类基因组相互作用提供了巨大的见解，并使开发更有效和更安全的药物治疗变得更加容易。