修剪过多：一项新研究揭示了大脑中神经退行性变的方式

就像修剪树木有助于促进正常生长一样，大脑使用突触修剪来摆脱细胞之间不必要的连接。然而，当这个发生在幼儿期和成年期之间的正常过程没有正常停止时，大脑就会失去太多的连接，包括重要的连接。由于这种过度修剪，一些脑细胞死亡，另一些引起炎症，导致运动、思维和学习出现问题。

在最近发表的一项开创性研究中，来自麦吉尔大学健康中心研究所(RI-MUHC)和犹太综合医院戴维斯夫人研究所(LDI)的研究小组弄清楚了这种错误过程是如何发生的。

通过检查三种特定组蛋白突变(H3.3G34R，V和W)的发育后果，由RI-MUHC的Nada Jabado博士和Livia Garzia博士以及LDI的Claudia Kleinman博士领导的研究人员揭示了导致严重神经发育综合征的遗传机制。具体来说，他们发现了大脑如何在这些种系突变引起的疾病中受损 - 这些突变存在于生殖细胞中并整合到每个细胞的DNA中。

他们的研究结果发表在《细胞》杂志上，不仅可以帮助科学家找到治疗这些疾病的新方法，还可以揭示其他涉及脑细胞丢失和炎症的神经系统疾病的研究，如阿尔茨海默氏症，以及怀疑过度修剪的疾病，如精神分裂症。

“神经元是无法替代的。找到可能影响它们的机制很重要，并为迫切需要的治疗干预打开了大门，既可以在神经元丢失变得重要之前抑制炎症;并长期控制疾病，“RI-MUHC儿童健康和人类发展计划的资深科学家，麦吉尔大学儿科教授Jabado博士说。

“随着年龄的增长，神经退行性变是我们面临的主要问题之一，”麦吉尔大学人类遗传学副教授兼LDI首席研究员Kleinman博士补充道。“任何新的见解都是受欢迎的，因为需求是巨大的，我们的发现可能会为这个毁灭性的问题提供另一个启示。

持久修剪而不是瞬时修剪

研究表明，组蛋白基因中的特定突变导致染色质(形成染色体的DNA和蛋白质的混合物)特定区域“信标”的表达减少。这些信标通常招募DNMT3A， 一种可以根据沉积区域沉默或激活基因的酶.它们的减少允许基因继续产生有助于突触修剪过程的蛋白质。因此，本应停止的修剪仍在继续，导致脑损伤。

“我们知道严重的神经发育综合征，与较小的大脑，行走，进食和说话困难以及学习困难有关，是由组蛋白中的某些种系突变引起的，”RI-MUHC癌症研究计划的科学家Livia Garzia博士解释说，麦吉尔大学外科系助理教授。“在这项研究中，我们展示了当组蛋白不能正常工作并让大脑产生比需要更多的炎症蛋白时会发生什么，从而导致进行性神经变性。

这一切都始于两个病人

Jabado博士的团队确定了一名H3.3G34R中新生(不是从父母遗传)种系突变的患者。该患者与另一名H3.3G34V突变的患者表现出共同特征。两名患者从出生起就有严重的神经发育迟缓，在出生后发育期间恶化。在2岁时，他们还出现了严重的生长迟缓和小头畸形。

“两名患者都有其他临床症状，如喂养困难，重复的手部运动和耐药性癫痫，他们都不能走路或说话，这表明H3.3G34R / V种系严重损害了他们的大脑发育和神经认知功能，”Jabado博士解释说，他也是MUHC蒙特利尔儿童医院的儿科血液肿瘤学家。“然而，患者G34R表现出明显的发育退化，表现为坐姿能力丧失，以及社交互动性下降。

每个突变的不同观察结果

为了了解H3.3G34种系突变的发育后果，研究人员使用胚胎编辑设计了具有G34R，V和W突变的小鼠。

在研究文章中，研究人员报告说，小鼠在青春期和成年早期表现出神经损伤，并随着年龄的增长而逐渐恶化。他们还指出，G34R，V和W突变以惊人的不同方式从根本上影响了大脑发育。例如：

G34R突变影响与G34W不同起源的组织。

G34R小鼠表现出严重的神经系统改变，而G34W小鼠有膀胱，输尿管生殖器缺陷和病态肥胖。

G34R小鼠，但不是G34W，显示出运动功能受损。

共济失调是一种由于肌肉控制不佳而影响协调、平衡和言语的疾病，严重影响了 G34R 小鼠并导致它们死亡。它确实在适度程度上影响了G34V小鼠，但在G34W模型中不存在。

G34R突变，以及在较小程度上G34V而不是G34W，诱发进行性小头畸形。

“在我们的调查中，我们能够检测到H3.3G34R，V和W突变体的显着发育差异，让人想起在H3.3G34突变疾病患者中观察到的特异性，”Jabado博士说。“我们阐明了发育中的大脑中G34R介导的表观遗传失调，这可能是这种突变特有的神经缺陷的基础。

了解从基因到表型的完整故事

该研究小组因其在癌症和脑肿瘤方面的工作而享誉国际，特别是在组蛋白基因突变方面，正是在这种背景下，他们最初在实验室中研究H3.3G34突变。有一次，他们偶然发现了对特定突变体表现出神经变性表型(一组特征)的小鼠，并发现了具有类似症状的神经变性患者。

“我们不能因为这种表型的严重性和引人注目而放手。此外，这种突变也可能发生在种系中，严重影响儿童并否定他们的未来，这是向前迈进的主要动力，“Jabado博士解释说。