科学家确定细胞信号通路是转移的关键参与者

斯隆凯特琳研究所的一组科学家已经确定STING细胞信号通路是防止休眠癌细胞从原发性肿瘤逃逸数月甚至数年后发展为侵袭性肿瘤的关键参与者。

这项研究于29月<>日发表在《自然》杂志上，表明激活STING的药物可以帮助防止癌症扩散到全身的新部位 - 这一过程称为转移。

在肺癌小鼠模型中，刺激STING通路的治疗有助于消除残留的癌细胞并防止它们进展为侵袭性转移。这些细胞被称为微转移瘤，可以单独发现，也可以成小簇发现，太小而无法用标准成像测试检测到。

“大多数癌症死亡是由转移引起的，”该研究的资深作者兼斯隆凯特琳研究所所长Joan Massagué博士说，该研究所是纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)内的基础科学和转化研究中心。“我们可以做的任何事情来防止这些细胞再次醒来或帮助免疫系统消除它们，对许多人都有很大的好处。这项研究确定了STING信号在抑制侵袭性转移发展方面以前未知的作用。

除了领导一个研究癌症转移的研究实验室外，Massagué博士还领导MSK的Alan和Sandra Gerry转移和肿瘤生态系统中心，该中心支持整个机构更好地理解，预防和治疗转移的努力。

转移细胞的旅程

即使原发性肿瘤得到成功治疗，脱离肿瘤的细胞也经常在体内以休眠状态徘徊，使它们能够一次逃避免疫系统的检测多年。然后，在休眠细胞发展出新的特征来帮助它们生存后，它们可以醒来并再次开始失控的生长。

当大型侵袭性转移已经出现时，研究人员没有关注晚期疾病，而是专注于早期阶段 - 在癌症发展之后，但在它能够成功在身体的新部位站稳脚跟之前，Jing Hu博士说，他是Massagué实验室的高级研究科学家，也是Nature研究的第一作者。

“例如，近一半的被诊断患有1期或2期肺腺癌的患者会发生转移，”她说。“在诊断时，我们相信其中许多患者已经有一些癌细胞脱离原发肿瘤并前往其他器官，在那里他们将保持休眠状态，直到他们醒来并产生我们所谓的自发或突破性转移。

许多脱离原发性肿瘤的癌细胞将在通过血液到达遥远器官的过程中死亡。但那些幸存下来的人学会了适应人体的攻击和压力。

“肿瘤细胞一开始并不处于支持性环境中，”胡博士说。“因此，他们必须适应和发展自己的自给自足的利基，直到他们最终准备好醒来并开始快速增长的转移。与人的免疫系统的相互作用对这个过程非常重要。

基因筛查确定刺痛的新作用

使用肺癌早期转移的小鼠模型，研究小组进行了遗传筛选，以观察肿瘤细胞中基因的活性，这些基因对于与宿主免疫系统的相互作用很重要。

这就是他们如何确定STING途径 - 干扰素基因刺激物的首字母缩写 - 作为转移性爆发的抑制因子。

“这对我们来说很有意义，因为众所周知，STING信号传导对于触发针对病毒或癌症突变引起的细胞的免疫反应很重要，”胡博士补充道。

STING 活性在不同转移阶段的变化

重要的是，研究人员发现STING表达在转移的不同阶段发生变化。

在休眠阶段，STING活性很低，休眠细胞擅长躲避免疫防御者。

从休眠阶段进入觉醒的增殖阶段，转移细胞开始增加STING活性。这使得它们更容易受到免疫系统的攻击。

但是，在这个瓶颈中幸存下来以产生更大的簇(称为macrometastastes)的细胞再次显示出降低的STING水平，这使得它们对免疫系统更具抵抗力。

“这意味着这些肿瘤细胞在转移发展的不同阶段会被免疫系统以不同的方式识别，”Massagué博士说。“将STING激活剂与重新唤醒的癌细胞中增加STING活性的窗口结合使用可能是帮助身体的免疫防御者摧毁它们的机会。

事实上，当科学家人为地增加这些侵袭性转移细胞中的STING信号传导时，它们吸引了更多的免疫防御者，如自然杀伤细胞和T细胞，它们突然出现以杀死它们。

当科学家们在缺乏关键免疫细胞的小鼠中激活STING时，转移仍然发展 - 指出STING在招募免疫细胞攻击癌细胞方面起着关键作用。

然而，这些微小的微转移瘤在小鼠中比在人中更容易研究。因此，为了验证他们的发现的适用性，科学家们将他们在小鼠模型中的观察结果与早期肺癌患者淋巴结中发现的少量癌细胞进行了比较。他们在患者身上看到的东西支持了他们在实验室中发现的东西。

研究小组还确定了信号分子TGF-β在转移休眠阶段抑制STING活性的新作用。Massagué博士以其阐明TGF-β信号传导的开创性工作而闻名，并长期研究其在癌症中的重要性。“这是我们实验室最喜欢的分子，”胡博士开玩笑说。

转向转移的新疗法

胡博士指出，增加STING活性的药物，称为STING激动剂，已经在一些临床试验中进行了评估。但这些试验是针对晚期癌症患者，当侵袭性转移已经出现时。到那时，肿瘤细胞已经重塑了它们的局部环境，以更好地保护自己免受宿主免疫系统的攻击。

“在转移的早期阶段，STING激动剂可能能够产生更好的效果，”胡博士说。“在这一点上，肿瘤还没有完全为自己建立一个逃避免疫的微环境，肿瘤细胞内的STING信号会更高。

最终，研究人员希望与临床医生合作开展一项临床试验，以针对早期疾病患者中新发现的微转移漏洞。一种方法是利用STING在细胞开始突破性转移之前杀死细胞。另一种可能性是试图让细胞永远处于休眠状态。

与此同时，Massagué实验室正在继续探索STING激动剂破坏挥之不去的转移细胞的能力，以及利用TGF-β对抗早期转移的潜在机会。

“在这些新见解应用于临床之前，还有很多工作要做，”Massagué博士说。“但我们感到鼓舞的是，这些努力和其他努力使我们更接近我们能够防止更多癌症死亡转移的那一天。

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