极其罕见的基因变异指出了年龄相关性黄斑变性的潜在原因

美国国家眼科研究所(NEI)的一项研究确定了罕见的遗传变异，这些变异可能指向驱动年龄相关性黄斑变性(AMD)的一般机制之一，AMD是老年人视力丧失的常见原因。

这些变体产生畸形的蛋白质，改变膜攻击复合体(MAC)的稳定性，这可能会驱动视网膜的慢性炎症反应。发表在《iScience》杂志上的研究结果指出，MAC是减缓或预防AMD发展的潜在治疗靶点。NEI是美国国立卫生研究院的一部分。

有许多已知的遗传变异可以提高或降低个体患AMD的风险;然而，这些遗传变化中的每一个对AMD的贡献都很小。

为了发现与疾病直接相关的遗传变异和蛋白质，NEI神经生物学，神经变性和修复实验室主任，该研究的主要作者Anand Swaroop博士与俄勒冈健康科学大学(OHSU)的AMD临床医生Michael Klein博士合作。Klein收集了数百名患者的临床信息，以及AMD患者人数众多的家庭。

Swaroop，Klein及其同事寻找携带非常罕见的AMD致病变异的家族，其中基因变异的影响非常强，并且变异直接影响蛋白质结构和功能。这种类型的罕见变异可以揭示疾病的根本原因。

“虽然我们已经知道许多影响AMD风险的遗传变异，但只有少数直接指出可能导致AMD的蛋白质改变，”Swaroop说。

“通过观察具有超罕见变异的大家庭，这些变异与几代人的疾病密切相关，我们发现两种蛋白质可能直接是受影响患者AMD病理学背后的驱动力。这些蛋白质可能是未来药物的靶标。虽然目前有一些治疗方法可以减缓湿性AMD患者的视力丧失，但大多数患者没有治疗方法，也没有治愈这种疾病的方法。

Swaroop，Klein及其同事发现，在四个家庭中，患有AMD的个体在形成MAC一端的两种蛋白质之一中发生突变：C8-α和C8-β。研究小组发现，来自四个AMD家族的变异都影响了C8蛋白相互粘附的能力，这可能会改变MAC在眼睛视网膜中的行为方式。

MAC形成一个圆形孔，一端被C8蛋白封闭;MAC孔允许离子流过细胞的外膜。这个毛孔是“补体级联”的最后一步，补体级联是免疫系统的一部分，帮助身体抵御病原体。尽管科学家最初认为MAC的唯一功能是插入细菌细胞膜并杀死病原体，但最近的证据表明MAC在调节视网膜等组织的炎症过程中起着复杂的作用。

来自NEI年龄相关眼病研究的遗传数据表明，C8蛋白以及补体级联中较高位置的其他蛋白质在AMD中的作用。由于MAC是补体级联的最后一步，因此影响任何补体蛋白的变异可能会向下漏斗以改变MAC功能。研究人员认为，视网膜中稳定MAC过多或过少都可能导致破坏性炎症，进而推动AMD进展。

“鉴于MAC是免疫系统补体途径的终点，并且因为这些罕见的变异与疾病之间存在如此密切的联系，我们认为靶向它可能是控制AMD的更有效策略，”Swaroop说。“使用小分子药物，我们可能能够控制MAC驱动炎症的强度，并从那里减缓AMD的进展。