21世纪对漏药的补救措施可以提供定时释放的药物

缺少关键剂量的药物和疫苗可能成为过去，这要归功于莱斯大学生物工程师用于制造定时释放药物的下一级技术。

“这是慢性病治疗中的一个巨大问题，”凯文·麦克休(Kevin McHugh)说，他是Advanced Materials在线发表的一项关于该技术的研究的通讯作者。“据估计，50%的人没有正确服药。有了这个，你可以给他们一个机会，他们就会在接下来的几个月里做好准备。

当患者未能服用处方药或服用不正确时，费用可能是惊人的。据估计，仅在美国，每年就有100万多人死亡，高达000%的住院人数和超过25亿美元的医疗费用。

将药物封装在微粒中，随着时间的推移溶解和释放药物并不是一个新想法。但McHugh和研究生Tyler Graf使用21世纪的方法开发了比其前身更通用的下一级封装技术。

该技术被称为PULSEED(均匀液化和密封以封装药物的颗粒的缩写)，采用高分辨率3D打印和软光刻技术来生产300多个无毒，可生物降解的圆柱体阵列，这些圆柱体足够小，可以注射标准皮下注射针头。

气瓶由一种叫做PLGA的聚合物制成，广泛用于临床医疗。McHugh和Graf展示了四种在微圆柱体中装载药物的方法，并表明他们可以调整PLGA配方以改变颗粒溶解和释放药物的速度 - 从短至10天到近五周。他们还开发了一种快速简便的密封气瓶的方法，这是证明该技术既可扩展又能够解决缓释药物输送的主要障碍的关键步骤。

“我们试图克服的是'一级释放'，”McHugh说，指的是当前药物封装方法的特征是不均匀的剂量。“常见的模式是很多药物在第一天就提前释放。然后在第10天，你可能会比第一天少10倍。

“如果有一个巨大的治疗窗口，那么在第10天释放10倍可能仍然可以，但这种情况很少发生，”McHugh说。“大多数时候，这确实是有问题的，要么是因为第一天的剂量让你接近毒性，要么是因为在以后的时间点少10倍 - 甚至四五倍 - 不足以有效。

在许多情况下，患者在整个治疗过程中在其系统中具有相同数量的药物是理想的。McHugh说，PULSED可以针对这种发布配置文件进行定制，也可以以其他方式使用。

“我们这个特定项目的动机实际上来自疫苗领域，”他说。

“在疫苗接种中，你通常需要在几个月内分散多剂。由于医疗保健可及性问题，这在低收入和中等收入国家确实很难做到。这个想法是，'如果我们制造出表现出脉冲释放的粒子会怎样?我们假设这种核壳结构 - 你将疫苗放在可生物降解聚合物外壳内的口袋中 - 既可以产生这种全有或全无的释放事件，又可以提供一种可靠的方法来设置延迟释放的时间。

虽然PULSED尚未经过长达数月的释放延迟测试，但McHugh表示，其他实验室先前的研究表明，PLGA胶囊可以在注射后六个月内释放药物。

在他们的研究中，格拉夫和麦克休表明他们可以制造和装载直径从400微米到100微米的颗粒。McHugh说，这种尺寸使颗粒能够停留在注射的地方，直到它们溶解，这对于在特定位置(如癌性肿瘤)输送大剂量或连续剂量的一种或多种药物很有用。

“对于有毒的癌症化学疗法，你希望将毒药集中在肿瘤中，而不是身体的其他部位，”他说。“人们已经通过实验做到了这一点，将可溶性药物注射到肿瘤中。但问题是，这需要多长时间才能扩散出去。

“我们的微粒将留在你放置它们的地方，”麦克休说。“我们的想法是使化疗更有效，并通过在需要的地方提供延长，浓缩剂量的药物来减少其副作用。

非接触式密封方法的关键发现部分是偶然的。McHugh说，以前的研究已经探索了使用PLGA微粒进行缓释药物封装，但事实证明，密封大量颗粒非常困难，以至于生产成本对于许多应用来说被认为是不切实际的。

在探索替代密封方法时，格拉夫注意到，试图通过将微粒浸入不同的熔融聚合物中来密封微粒并不能产生预期的结果。“最终，我质疑是否有必要将微粒浸入液体聚合物中，”格拉夫说，他继续将PLGA微粒悬浮在热板上，使颗粒的顶部熔化并自密封，而颗粒的底部保持完整，“第一批颗粒批次几乎没有密封，但看到这个过程是可能的，非常令人兴奋。

进一步的优化和实验使气瓶的密封一致和坚固，最终被证明是制造缓释药物胶囊的更简单步骤之一。每个22x14的圆柱体阵列大约是邮票的大小，格拉夫将它们放在玻璃显微镜载玻片上。

在用药物装入阵列后，格拉夫说他会将其悬浮在热板上方约一毫米左右的一小段时间。“我只是把它翻过来，放在另外两个载玻片上，两端各一个，然后设置一个计时器，无论密封需要多长时间。只需几秒钟。

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