研究揭示饮食和益生菌如何促进黑色素瘤免疫治疗反应

根据匹兹堡大学研究人员领导的一项新研究，在患有黑色素瘤的小鼠中，益生菌从肠道传播并在肿瘤中建立，在那里它们直接刺激免疫细胞，使癌症免疫疗法更有效。

今天(6月3日)发表在《细胞》杂志上的研究表明，罗伊氏乳杆菌通过分泌一种叫做吲哚-3-醛或I3A的化合物来刺激杀死癌症的T细胞。当研究人员给小鼠富含氨基酸色氨酸的饮食时 - 细菌将其转化为I3A - 免疫治疗药物对抑制肿瘤大小和延长生存期有更强的作用。这些发现为临床试验奠定了基础，以测试I<>A治疗或结合益生菌和饮食是否可以改善接受免疫治疗的黑色素瘤患者的预后。

“我们知道肠道微生物会影响免疫治疗反应，但关于它们如何做到这一点以及它们是否从肠道起作用或是否必须在肿瘤部位仍然存在很大问题，”资深作者Marlies Meisel博士说，他是皮特医学院免疫学系助理教授，也是UPMC希尔曼癌症中心癌症免疫学和免疫治疗计划(CIIP)的成员。“我们的研究首次表明，口服细菌通过移动到肠道外的肿瘤来提高癌症免疫疗法的疗效，在那里它们直接影响肿瘤中的免疫细胞。

肠道微生物组是免疫疗法(帮助身体的免疫系统识别和杀死癌细胞)对某些患者有效但对其他患者无效的重要因素。最近的几项研究还发现益生菌补充剂与黑色素瘤患者的免疫治疗反应之间存在联系。

为了了解更多信息，Meisel和她的同事将罗伊氏乳杆菌(L. reuteri)喂给患有黑色素瘤的无菌小鼠，这是一种通常是市售益生菌一部分的细菌。他们表明细菌从肠道移动到肿瘤，在那里它们随着时间的推移而建立并持续存在。

与未接受细菌的对照小鼠相比，给予罗伊氏乳杆菌的小鼠在肿瘤部位具有更多更有效的CD8或“杀伤”T细胞，肿瘤缩小更多，小鼠寿命更长。

罗伊氏乳杆菌的影响不仅限于黑色素瘤。在腺癌，纤维肉瘤和乳腺癌的小鼠模型中，细菌同样移动到肠道以外的肿瘤并抑制癌症生长。

深入研究，研究人员发现，罗伊氏乳杆菌通过产生I3A来刺激肿瘤的免疫力，I8A激活CD3细胞中的受体。虽然这种受体几乎存在于身体的每个细胞中，但I8A专门作用于CD8细胞以增强其杀癌能力。当研究人员去除这些细胞内的受体时，细菌不再诱导抗肿瘤免疫，表明这种作用依赖于CD3 T细胞中的这种受体。使用不能产生I<>A的罗伊氏乳杆菌转基因菌株，他们证明这种化合物对于细菌增强抗肿瘤免疫和肿瘤抑制的作用至关重要。

“虽然已经描述了肠道以外的肿瘤微生物组，包括黑色素瘤，但肿瘤微生物在介导癌症免疫治疗功效中发挥积极作用的概念尚未得到证实，”Meisel说。“因此，我们惊讶地发现罗伊氏乳杆菌在肿瘤中释放的I3A增强了免疫治疗反应，而肠道中罗伊氏乳杆菌的存在不足以产生抗肿瘤作用。

为了了解I3A是否可以在人类对免疫疗法的反应中发挥作用，Meisel与皮特大学医学助理教授兼CIIP成员Diwakar Davar博士和皮特大学医学教授兼CIIP联合负责人Hassane Zarour博士合作。此前，他们发现通过粪便移植修饰肠道细菌可以改善黑色素瘤患者的免疫治疗反应。

通过分析接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者的血液样本，研究人员发现，对免疫治疗反应良好的患者的I3A水平升高。治疗前较高水平的I3A也与更好的生存机会有关。

“基于未来的这些发现，有可能使用I3A水平作为生物标志物来预测哪些患者可能对免疫疗法产生反应，”Meisel说。“我感到兴奋的另一个方向是开展临床试验，以评估将I3A与免疫疗法相结合是否可以改善患者的预后。

罗伊氏乳杆菌需要色氨酸 - 一种在鸡肉，大豆，燕麦片，坚果和种子等食物中发现的氨基酸 - 来制造I3A。当患有黑色素瘤的小鼠吃富含色氨酸的饮食时，肿瘤生长得更慢，并且小鼠的寿命比对照小鼠更长，喂食色氨酸含量低的相同饮食。高色氨酸的饮食也增强了免疫疗法对缩小肿瘤的作用。

Meisel警告说，需要更多的研究，包括控制良好的临床试验，以了解富含色氨酸的饮食是否会影响癌症患者的预后。

“这篇论文不应该作为推荐，而应该作为一个启蒙：我们希望它能引发其他研究，调查饮食如何影响免疫力和癌症结果，”她说。我的实验室有兴趣了解整体方法，如饮食或生活方式的改变，是否可以提高免疫疗法和其他癌症治疗的疗效。我认为，对于患者来说，他们可以自己做出这些改变 - 当然，经过仔细的临床考虑 - 并对他们的治疗过程有一定的控制权，而不是完全受医疗保健系统的摆布。