靶向独特的代谢途径可能会使胰腺癌挨饿

在过去二十年中，关于新癌症治疗方法的大部分研究都集中在遗传靶点上，这些靶点通过改变细胞信号传导或关闭肿瘤抑制因子来允许癌症生长和扩散。然而，越来越多的证据表明，癌细胞代谢的独特特征可以为开发直接影响肿瘤的治疗方法提供新的机会，同时保持健康细胞相对不受影响。

波士顿儿童医院、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的研究人员发现，胰腺导管腺癌是一种特别具有侵袭性的癌症，它使用一种独特的代谢途径，正常生长的成体细胞很少使用这种途径来获取和产生营养。这种途径需要一种称为鸟氨酸氨基转移酶或OAT的酶，可以为开发专门针对PDA的新疗法提供机会，副作用很少。

为了支持它们的生长，胰腺肿瘤必须制造大量称为多胺的化合物。大多数细胞使用依赖精氨酸的过程来制造它们所需的多胺。然而，胰腺肿瘤的微环境通常缺乏精氨酸，波士顿儿童医院的研究员Nada Kalaany和Broad Metabolism计划的准成员Nada Kalaany说。

在发表在《自然》杂志上的一项研究中，Kalaany及其同事 - 包括Broad Metabolomics Platform的Courtney Dennis，Lucas Dailey和Clary Clish - 表明胰腺肿瘤随后转向OAT途径，该途径使用谷氨酰胺而不是精氨酸，主要活跃在婴儿期和空腹成人肠道中。

“癌症通过使用OAT制造多胺来克服具有挑战性的精氨酸耗尽微环境，”Kalaany解释说。“如果我们靶向OAT，我们可以抑制肿瘤生长。

为了验证这一想法，研究小组试图在细胞和小鼠模型中阻断OAT，包括遗传(通过敲低其表达)和一种名为5-FMO(一种已知的OAT抑制剂)的药物。代谢和细胞生长研究表明，这两种方法都抑制了两种模型系统中的癌症生长。

“从本质上讲，我们想要一种针对癌细胞主要使用的酶的化合物，这样你就可以以最小的副作用来打击它，”代谢组学平台高级主任Clish说。“事实上，胰腺癌细胞而不是大多数正常成年细胞对OAT产生它们所需的代谢物多胺有这种依赖性，这表明它是一个可以利用的潜在目标。

这些发现为胰腺癌治疗增加了另一种潜在的选择。Kalaany指出，5-FMO已经在实验中用于其他目的，因此她看到了将研究结果转化为临床的巨大潜力。

“癌症总能找到解决问题的方法，”她说。“但如果我们瞄准这条途径，他们可能没有办法绕过它。