研究揭示生物钟分子导致肺纤维化的机制

不正常的睡眠模式，如夜班工人的睡眠模式，会扰乱人体的自然生物钟，并与肺部健康问题有关。罗切斯特大学医学中心 (URMC) 研究人员的一项新研究表明，一种名为 REV-ERBα 的生物钟分子如何导致肺部瘢痕形成，并在此过程中发现新的潜在药物和药物靶点。

肺纤维化或肺瘢痕形成是一种严重的疾病，结缔组织在肺部积聚，使其变厚变硬，并导致呼吸困难。虽然药物可以缓解肺纤维化的症状，但没有药物可以修复这种有时致命的疾病造成的肺部损伤。

发表在《自然通讯》上的 URMC 研究证实了先前发现的人体生物钟(或昼夜节律)与肺部疾病之间的联系，并揭示了这种联系背后的新机制。研究作者表明，昼夜节律蛋白 REV-ERBα 的缺乏通过增加胶原蛋白(结缔组织的主要成分)和赖氨酰氧化酶的产生而导致小鼠肺部瘢痕形成，赖氨酰氧化酶稳定结缔组织并使其更加坚硬。

该团队由 URMC 环境医学院长教授 Irfan Rahman 博士领导，他们在肺纤维化患者的肺样本中发现了低水平的 REV-ERBα 和大量的胶原蛋白和赖氨酰氧化酶。诱导小鼠肺损伤也有类似的结果：REV-ERBα 水平降低，胶原蛋白、赖氨酰氧化酶和其他纤维化标志物水平升高。

作为一种昼夜节律蛋白，REV-ERBα 的表达通常在一天中波动，在中午达到峰值，在午夜降至最低水平。当研究小组在夜间诱发肺损伤时，与早上受伤的小鼠相比，小鼠的赖氨酰氧化酶和胶原蛋白增加更多，肺损伤更广泛，存活率更低。

拉赫曼说，这可能与在工作中接触肺部刺激物的夜班工人有关。“夜班工作通常发生在午夜，此时 REV-ERBα 的表达量最低，”他说。“我们的研究表明，对夜间 REV-ERBα 激活产生的肺纤维化的保护作用较小。”

当研究小组在表达低水平 REV-ERBα 的转基因小鼠中诱导肺损伤时，小鼠的结果更差，这似乎是由胶原蛋白和赖氨酰氧化酶增加介导的。感染甲型流感病毒 15 天后，与表达正常 REV-ERBα 水平的小鼠相比，这些小鼠的胶原蛋白和赖氨酰氧化酶基因表达上调更大，流感感染更严重，肺损伤更严重。