揭示亨廷顿病神经元功能障碍的原因

由 Nathan Smith Davis 教授兼神经科学 D. James Surmeier 博士领导的研究人员发现了以前未知的神经元回路，这些回路会导致亨廷顿氏病的脑功能障碍。

该研究发表在Nature Communications上，阐明了可以作为治疗亨廷顿舞蹈症患者的潜在治疗靶点的新型回路机制。

亨廷顿舞蹈病是一种遗传性进行性神经退行性疾病。亨廷顿舞蹈症的常见症状包括不自主的、多动的运动以及行为、情绪和认知功能的破坏。该疾病的运动相关症状是由纹状体神经元功能障碍引起的，纹状体是大脑的皮层下区域，涉及习惯形成、目标导向动作和自主运动。

在分子水平上，亨廷顿病患者的亨廷顿基因中的 CAG(胞嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤)序列重复数量增加。虽然早就知道亨廷顿蛋白中的 CAG 扩增会导致亨廷顿氏病，但突变的亨廷顿蛋白究竟如何破坏神经元功能仍未得到解决。

在当前的研究中，Surmeier 的团队使用亨廷顿舞蹈症的雄性小鼠模型和纹状体回路的光遗传学询问来帮助填补这一空白。他们发现主要纹状体神经元的突触输入被突变的亨廷顿蛋白显着改变。

具体而言，主要纹状体神经元从两种不同类型的皮层神经元接收信息：一种来自锥体束神经元，另一种来自端脑内神经元。在亨廷顿小鼠模型中，研究人员发现端脑内通路比正常小鼠建立了更强的连接，而锥体束的连接更弱。

这种主要纹状体神经元接收的信息失真是由纹状体胆碱能中间神经元释放乙酰胆碱的缺陷引起的，这对于行为灵活性或响应某些结果而改变行为至关重要。

“当胆碱能中间神经元功能失调时，纹状体回路很难适应新环境。事实上，这是亨廷顿病患者的关键特征之一：当突发事件发生变化时，他们很难改变自己的行为，”Surmeier 说。

接下来，研究人员使用一种携带锌指阻遏蛋白的腺相关病毒来选择性地抑制突变亨廷顿蛋白。使用这种技术，研究人员可以选择性地抑制纹状体胆碱能中间神经元中突变的亨廷顿基因，从而使端脑内连接正常化。