确定乳腺癌发展的分子触发因素

哈佛医学院的研究人员已经确定了分子火花塞，这种火花塞点燃了目前无法用经典乳腺癌发展模型解释的疾病病例。关于该团队工作的报告于17月<>日发表在《自然》杂志上。

“我们已经确定了我们认为是原始分子触发因素的东西，它启动了级联反应，最终导致由雌激素驱动的乳腺癌亚群中的乳腺肿瘤发展，”研究高级研究员Peter Park说，他是HMS布拉瓦特尼克研究所生物医学信息学教授。

研究人员表示，多达三分之一的乳腺癌病例可能通过新发现的机制产生。

该研究还表明，性激素雌激素是这种分子功能障碍背后的罪魁祸首，因为它直接改变了细胞的DNA。

大多数(尽管不是全部)乳腺癌是由荷尔蒙波动引起的。关于雌激素在乳腺癌中的作用的普遍观点是，它是癌症生长的催化剂，因为它刺激乳腺组织的分裂和增殖，这一过程具有致癌突变的风险。然而，这项新工作表明，雌激素以更直接的方式引起恶作剧。

“我们的工作表明，雌激素可以直接诱导导致癌症的基因组重排，因此它在乳腺癌发展中的作用既是催化剂又是原因，”研究第一作者Jake Lee说，他是Park实验室的前研究员，现在是纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学研究员。

虽然这项工作对治疗没有直接影响，但它可以为可以跟踪治疗反应的测试设计提供信息，并可以帮助医生检测有某些乳腺癌病史的患者的肿瘤复发。

癌细胞的诞生

人体由数千万亿个细胞组成。这些细胞中的大多数都在不断分裂和复制，这一过程日复一日地维持器官的功能，终生受益。

每次分裂时，细胞都会将其染色体(紧密压缩的DNA束)复制到新细胞中。但这个过程有时会出错，DNA可能会断裂。在大多数情况下，这些DNA断裂会被保护基因组完整性的分子机制迅速修复。然而，时不时地，断裂DNA的修复会变得拙劣，导致染色体在细胞内错位或混乱。

许多人类癌症在细胞分裂过程中以这种方式出现，当染色体重新排列并唤醒可以触发肿瘤生长的休眠癌症基因时。

当染色体断裂时，可能会发生这样的染色体争夺，并且在断裂修复之前会制作断裂染色体的第二个副本。

然后，在最终成为一次拙劣的修复尝试中，一条染色体的断裂端被融合到其姊妹拷贝的断裂端，而不是其原始伴侣。由此产生的新结构是一个畸形的、功能失调的染色体。

在下一次细胞分裂期间，畸形的染色体在两个新兴的子细胞之间拉伸，染色体“桥”断裂，留下含有癌症基因的破碎片段繁殖并被激活。

某些人类癌症，包括一些乳腺癌，当细胞的染色体以这种方式重新排列时就会出现。芭芭拉·麦克林托克(Barbara McClintock)在1930年代首次描述了这种故障，她于1983年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

癌症专家通常可以通过使用基因组测序来识别肿瘤样本中的这种特殊畸变。然而，一部分乳腺癌病例并不具有这种突变模式，这就提出了一个问题：是什么导致了这些肿瘤?

这些是引起研究作者Park和Lee兴趣的“冷”案例。为了寻找答案，他们分析了从被诊断患有该疾病的患者那里获得的780种乳腺癌的基因组。他们希望在大多数肿瘤样本中发现经典的染色体混乱，但许多肿瘤细胞没有这种经典分子模式的痕迹。

他们看到的不是经典的畸形和修补不当的单染色体，而是两条染色体已经融合，可疑地靠近癌症基因所在的“热点”。

就像在McClintock的模型中一样，这些重新排列的染色体已经形成了桥梁，只是在这种情况下，桥包含两条不同的染色体。在他们的分析中，这种独特的模式存在于三分之一(244)的肿瘤中。

Lee和Park意识到他们偶然发现了一种新的机制，通过这种机制，“毁容”的染色体产生，然后断裂，为神秘的乳腺癌病例提供燃料。

雌激素在乳腺癌中的新作用?

当研究人员放大到癌症基因激活的热点时，他们注意到这些区域奇怪地接近DNA上的雌激素结合区域。

已知当细胞受到雌激素刺激时，雌激素受体会与基因组的某些区域结合。研究人员发现，这些雌激素结合位点经常靠近早期DNA断裂发生的区域。

这提供了一个强有力的线索，即雌激素可能以某种方式参与了导致癌症基因激活的基因组重组。

Lee和Park通过在培养皿中对乳腺癌细胞进行实验来跟进这一线索。他们将细胞暴露于雌激素中，然后使用CRISPR基因编辑来切割细胞的DNA。

当细胞修复它们断裂的DNA时，它们启动了一个修复链，导致Lee和Park在基因组分析中发现的相同的基因组重排。

众所周知，雌激素通过促进乳腺细胞的增殖来促进乳腺癌的生长。然而，新的观察结果使这种激素以不同的方式进行。

他们表明雌激素是癌症发生中更核心的特征，因为它直接改变了细胞修复DNA的方式。

研究结果表明，雌激素抑制药物如他莫昔芬 - 通常给予乳腺癌患者以防止疾病复发 - 比简单地减少乳腺细胞增殖更直接。

“根据我们的结果，我们建议这些药物除了抑制乳腺细胞增殖外，还可以阻止雌激素在细胞中启动致癌基因组重排，”Lee说。

这项研究可能会导致改善乳腺癌检测。例如，检测染色体重排的基因组指纹可以提醒肿瘤学家患者的疾病正在复发，Lee说。

跟踪疾病复发和治疗反应的类似方法已经广泛用于携带关键染色体易位的癌症，包括某些类型的白血病。

研究人员说，更广泛地说，这项工作强调了DNA测序和仔细数据分析在深化癌症发展的生物学方面的价值。

“这一切都始于一个观察。我们注意到，我们在基因组测序数据中看到的复杂突变模式无法用教科书模型来解释，“Park说。“但是现在我们已经把拼图拼图放在一起，根据新模型，这些模式都是有意义的。这是非常令人欣慰的。